Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему: Репродуктивное здоровье женщин при ожирении

Автореферат диссертации по медицине на тему Репродуктивное здоровье женщин при ожирении

РЕПРОДУКТИВНОЕ ЗДОРОВЬЕ ЖЕНЩИН ПРИ ОЖИРЕНИИ

14.00.01 - акушерство и гинекология

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Работа выполнена в Ташкентском институте усовершенствования врачей и Научно-исследовательском институте акушерства и гинекологии Министерства здравоохранения Республики Узбекистан.

доктор медицинских наук,

академик РАМН, профессор В.Н. Серов

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

В.П. Сметник Р.И. Шалина А.М. Мкртумян

Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии.

Защита диссертации состоится_2004 г. в_часов на

заседании диссертационного совета Д. 001.053.01 при ГУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН по адресу: 117997, г. Москва, ул. Академика Опарина, д. 4.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ НЦАГиП РАМН.

Автореферат разослан «_»_2004 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук

сдо ТОФ тэсг ФХ

СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИИ

- вегетативный показатель ритма

- глобулин связывающий половые гормоны

- индекс вегетативной реактивности

- липопротеиды низкой плотности

- липопротеиды высокой плотности

- показатель адекватности процессов регуляции

- перекисное окисление липидов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Современная статистика свидетельствует о неуклонном увеличении различных вариантов нейроэндокринных нарушений у женщин с преобладанием изменений липидного обмена в форме ожирения (В.Н. Серов, 1995; С.А. Бугрова, 2000; A.M. Мкртумян, 2000).

Значимость данной патологии в последнее десятилетие характеризуется все возрастающей актуальностью. ВОЗ рассматривает ожирение как эпидемию, охватившую миллионы людей: в 1998 г. зарегистрировано 250 млн. больных ожирением. В настоящее время в большинстве стран Западной Европы ожирением (ИМТ>30 кг/м2) страдает от 10 до 25% населения, в США - от 20 до 25%. В России ожирение и избыточная масса тела наблюдается в среднем у 30% трудоспособного населения (И.И. Дедов и соавт., 2000).

В последние годы появился ряд исследований, указывающий на наличие метаболических изменений при ожирении, инсулинрезистентности, дислипидемии, инсулин-независимого сахарного диабета и сердечнососудистых заболеваний в относительно молодом возрасте (Л.А. Хадипаш с соавт., 2001; И.В. Дворяшина с соавт., 2001; М.И. Балаболкин с соавт., 2001; А.А. Плохая с соавт., 2003; R.S. Legro et al., 1999; D. Cibula et al., 2000; D.M. Jensen et al., 2003).

Следовательно, изучение влияния ожирения и его метаболических осложнений на репродуктивное здоровье позволит уточнить патогенетические механизмы развития ожирения и повысить эффективность лечения.

Цель настоящего исследования: изучить состояние репродуктивного здоровья у женщин с ожирением и на основе уточненного патогенеза ожирения разработать программы реабилитации репродуктивной функции.

1. Определить среди женщин фертильного возраста частоту различных форм ожирения.

2. Выявить частоту нарушений репродуктивного здоровья у женщин с

ожирением и их характер.

3. Установить особенности нейроэндокринных нарушений аденогипофиза, яичников, коры надпочечников, щитовидной и поджелудочной железы у женщин с ожирением.

4. Исследовать вегетативный гомеостаз и уровень адаптационной реактивности у женщин с ожирением путем определения показателей ПОЛ, состояния специфической мембранорецепции, инсулинсодержащих эритроцитов как маркера инсулинрезистентности у женщин с ожирением.

5. Разработать программы лечения нейроэндокринных нарушений для реабилитации репродуктивной функции у женщин с ожирением.

6. Исследовать особенности течения беременности и родов у женщин с ожирением, состояние фетоплацентарного комплекса на основе изучения скоростей кровотока в сосудах плода и параметров морфологического исследования плацент.

7. Установить особенности вегето-висцеральной адаптации у беременных с ожирением и развития перинатальной патологии у плодов и новорожденных при ожирении матерей.

8. Разработать индивидуальные программы профилактики осложнений беременности, родов, патологии новорожденных у женщин с ожирением.

Впервые в сравнительном аспекте изучены у женщин две формы нейроэндокринного ожирения: вторичное нейроэндокринное ожирение (НЭО -I группа) и алиментарно-конституциональное ожирение (АКО - II группа). Изучение клинических проявлений в этих группах показало, что АКО имеет семейную предрасположенность и у 40% женщин отмечается с раннего детства, у 60% - с пубертатного периода, а НЭО развилось после периода регулярных менструаций и патологических родов. Тем не менее, в патологический процесс у женщин обеих групп вовлекались одни и те же системы и органы.

Выявлено, что обе формы ожирения вызывали нарушения репродуктивной функции в зависимости от длительности ожирения. У 60%

больных I группы и у 80% II группы наблюдалось нарушение менструальной функции: формирование ановуляторных циклов, с прогрессированием ожирения - дисфункциональные маточные кровотечения, в дальнейшем -развитие гипоменструального синдрома и аменореи.

У каждой пятой больной с НЭО и каждой третьей с АКО обнаружена значительная частота гиперпластических процессов (гиперплазия эндометрия, миомы матки, кисты яичников), а также бесплодия и ряда других гинекологических заболеваний. Выявлена высокая частота развития нормогонадотропной недостаточности яичников с увеличением числа ановуляторных циклов и дефицитом эстрогенов, гиперпролактинемии и гиперандрогении при АКО, формирования поликистозных яичников у каждой третьей женщины с НЭО и каждой пятой с АКО. Комплексное изучение функции репродуктивной системы, в т.ч. аденогипофиза, яичников, коры надпочечников, щитовидной и поджелудочной железы у женщин с ожирением показало повышение ЛГ, ФСГ, ПРЛ и снижение СТГ более значительное при АКО, а также повышение глюкокортикоидной и андрогенной функций коры надпочечников, эндокринной функции поджелудочной железы. Гиперинсулинемия наблюдалась у каждой второй женщины с ожирением.

В качестве маркера инсулинрезистентности у женщин с ожирением и контрольной группы впервые был применен подсчет числа инсулинсодержащих эритроцитов, который показал значительное снижение числа инсулинсодержащих эритроцитов, что характерно для инсулинрезистентности.

У женщин с ожирением нарушено вегетативное обеспечение организма: при НЭО выявлен симпатотонический тип регуляции, что можно рассматривать как компенсаторную реакцию адаптации, при АКО -гиперсимпатикотонический вариант, что характерно для состояния дисадаптации.

Новыми представлениями о патогенезе гомеостатических нарушений в организме женщин с различными вариантами ожирения в сочетании с

патологией репродуктивной системы являются данные о структурно -функциональной дезорганизации клеточных мембран с накоплением продуктов ПОЛ в структуре липидного бислоя, уменьшение активности ферментов трансмембранного транспорта (Са-АТФ-азы, К-№-АТФ-азы, М^-АТФ-азы) и изменение энергетического обмена со снижением активности альдолазы и креатинкиназы и повышением активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

Несомненным вкладом в представления о патогенезе ожирения является выявленное снижение взаимодействия рецепторов клеток с инсулином, прогестероном, адреналином и ацетилхолином вследствие изменения липидного бислоя мембран эритроцитов. Полученные данные позволили по-новому представить патогенез развития патологического процесса при ожирении. Вышеуказанные нарушения были наиболее выраженными при АКО, что позволяет, вопреки общепринятому мнению, считать эту форму более тяжелой в сравнении с НЭО и требующей лечения уже при начальных стадиях ожирения в любом возрасте.

Сравнение течения беременности у женщин с различными формами-ожирения показало высокую частоту патологии беременности с преобладанием невынашивания у женщин с НЭО и гестозов - с АКО. У беременных с ожирением выявленная патология плаценты обусловлена изменением активности эпителиальных и вневорсинчатых структур, а также нарушением кровотока в межворсинчатом пространстве и сосудах плода, ведущего к формированию внутриутробной гипотрофии плода преимущественно при АКО или макросомии - при НЭО. Показано, что частота осложнений в родах коррелирует со степенью ожирения. Установлено, что макросомию плода следует рассматривать как фетальное ожирение и включать новорожденного в группу риска по развитию ожирения.

Показано, что для больных с АКО, наряду со значительной частотой нарушений менструального цикла, первичной аменореи и бесплодия, характерна гиперпролактинемия, гиперандрогения, значительное снижение СТГ и Т4; гестозы и маловодие при беременности, гипотрофия плода. Для

больных с НЭО характерна меньшая частота нарушений менструального цикла, большая - формирования поликистозных яичников, невынашивания беременности и макросомии.

Выявленная зависимость клинико-метаболических осложнений ожирения от содержания продуктов ПОЛ, уровня мембранных ферментов и электролитов. позволяет прогнозировать клиническое течение и дифференцированно подходить к выбору методов лечения у конкретных больных.

Предложен метод определения инсулинорезистентности по числу инсулинсодержащих эритроцитов, что позволяет наблюдать за развитием патологии и результатами лечения.

Выявлены нарушения репродуктивной функции в зависимости от формы • ожирения.

Разработана и предложена 3-этапная программа, лечения ожирения, включающая на I этапе диетотерапию и ксеникал или липостабил; на II -метаболическую терапию, при инсулинрезистентности и гиперинсулинемии -метформин; на III - гормональную терапию нарушения, репродуктивной функции.

Разработана программа реабилитации нарушений менструального цикла. для подростков с целью раннего выявления и профилактики их с пубертатного периода.

Показана высокая частота поражения яичников у женщин с ожирением и эффективность заместительной гормонотерапии для восстановления репродуктивного здоровья и фертилыюсти при гормональной недостаточности яичников. В то же время при развитии «вторичного» поликистоза яичников целесообразна резекция яичников как элемент комплексного лечения.

Предложена тактика ведения женщин с ожирением в гестационном периоде с применением различных методов лечения и профилактики плацентарной недостаточности, критерии оценки состояния плода по показателям кровотока в сосудах плода и плаценты.

Положения, выносимые на защиту:

1. Женщины с ожирением представляют группу риска развития нарушений репродуктивного здоровья: с пубертатною периода они проявляются ановуляцией, ДМК, гипоменструальным синдромом, аменореей; с репродуктивного возраста - бесплодием, гиперпластическими процессами эндометрия, поликистозом яичников, миомами матки. Нарушения репродуктивного здоровья при ожирении являются следствием изменений нейроэндокринной регуляции. Это сопровождается изменением секреции гормонов гипофиза, яичников, надпочечников, поджелудочной и щитовидной железы, ведущих к гипофункции яичников, гиперкортицизму, гиперандрогении, гиперинсулинемии, гипотироксинемии.

2. У женщин с ожирением вегетативные изменения проявляются напряжением активности симпатоадреналовых механизмов и снижением парасимпатических и нейрогуморальных, отражающих напряженность адаптивных реакций организма - компенсированных у больных с НЭО и декомпенсированных у больных с АКО. Метаболические нарушения проявляются изменениями структуры клеточных мембран с повышением активности ПОЛ, снижением активности ферментов трансмембранного транспорта, изменением энергетического обмена, снижением чувствительности к медиаторам вегетативной нервной системы, инсулину, прогестерону.

3. Показатели метаболических нарушений, изменения структуры мембран эритроцитов, функции эндокринных желез и патология репродуктивной системы значительно улучшаются при снижении массы тела, что позволило по-новому представить патогенез ожирения и разработать трехэтапную программу терапии больных.

4. Женщины с ожирением относятся к группе риска по развитию осложнений беременности и родов вследствие метаболических, вегетативных и нейроэндокринных изменений, которые приводят к дистрофическим и циркуляторным расстройствам в фето-плацентарном комплексе и нарушению морфогенеза плода с формированием гипотрофии или макросомии.

Апробация диссертационного материала

Материалы диссертации доложены и обсуждены на IV съезде патоморфологов Узбекистана (Ташкент, 1997), V и VI съездах акушеров-гинекологов Узбекистана (Ташкент, 1999. 2003), VI съезде акушеров-гинекологов Казахстана (Алма-Ата, 2000), VI съезде педиатров Узбекистана (Ташкент, 2000), научно-практических конференциях (г. Гулистан, 1996; г. Бухара, 1998; г. Фергана, 1999), совместном заседании проблемной комиссии-кафедр акушерства и гинекологии Ташкентского института усовершенствования врачей (1999), НИИ АиГ МЗ РУз (2000), Ташкентского государственного медицинского института (2000), V Российском форуме «Мать и дитя» (Москва, 2003).

Внедрение результатов исследования в практику здравоохранения

Результаты исследований внедрены в практическую деятельность врачей родовспомогательных учреждений г. Ташкента (родильные дома № 3, № 6); включены в учебный процесс Ташкентского института усовершенствования врачей и НИИ акушерства и гинекологии МЗ Республики Узбекистан.

По теме диссертации опубликовано 26 работ, в т.ч. 1 монография.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, 5 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций- и списка литературы. Работа изложена на 389 страницах компьютерного текста, содержит 73 таблицы, 18 рисунков, 2 схемы. Список литературы включает 504 источника, в т.ч. 237 отечественных и 267 иностранных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования

Для выявления частоты ожирения в популяции проведено скрининговое исследование при углубленном профосмотре согласно приказу МЗ РУз от 10.01.1996 №155 «Об оздоровлении женщин фертильного возраста» на

клинической базе кафедры акушерства и гинекологии (роддома №№ 3, 6 и городской поликлиники № 37 г. Ташкента) 4567 женщин. Критериями отбора женщин были индекс массы тела (ИМТ), возраст от 17 до 44 лет. Было отобрано 1417 женщин с ожирением (ИМТ > 28 кг/м2).

В своей работе мы придерживались критерия ожирения по классификации ВОЗ (1997), вычисляя ИМТ, являющийся показателем соотношения массы тела (кг) к росту (м2). ИМТ > 28 кг/м2 классифицируется как предожирение; 30-34,9 - как ожирение I степени, 35-40 - II степени, 40 и более - III степени. Доминантный тип распределения жировой ткани определяли по соотношению объема талии к объему бедер (ОТ/ОБ > 0,85 -абдоминальный тип, - ганоидный). Для решения поставленных задач

было изучено состояние репродуктивного здоровья у 663 женщин (358 - с ожирением, 305 - без ожирения) репродуктивного возраста, выполненное с января 1996 года по декабрь 2000 г.

Основную группу составили 224 женщины (средний возраст лет), ожирение и нарушение менструальной функции у которых формировалось после патологических родов, а развитию заболевания предшествовал период регулярных менструаций (НЭО). 134 женщины (средний возраст 24,7±0,6 лет) имели ожирение с детства или пубертатного периода (АКО). Контрольную группу составили 305 женщин без ожирения (средний возраст лет)

Течение беременности, родов и состояние новорожденных было проанализировано у 276 женщин с ожирением (166 - с НЭО и 110 - АКО) и их новорожденных, у 305 женщин без ожирения и их новорожденных.

Оценка функционального состояния гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы, функции надпочечников и щитовидной железы проводилась по уровню гормонов ПРЛ, ФСГ, ЛГ, ТТГ, Тз, Т4, Ег, прогестерона, тестостерона, кортизола в сыворотке крови на 21-23-й день у 216 женщин после последней менструации или в произвольно выбранный день при олигомснорес и аменорее. Уровень инсулина определяли у 50 небеременных женщин с

ожирением и 173 беременных методом радиоиммунологического анализа (РИА) с использованием стандартных коммерческих тест-наборов. Радиоактивность проб подсчитывалась на автоматических счетных установках: гамма-излучение - на счетчике SL-30 - фирмы «Intertechnique» (Франция), а бета-излучение - на жидкостном сцинтилляционном счетчике фирмы «Cea-Jre-Sorin» (Франция).

Ультразвуковое сканирование матки, яичников, щитовидной и молочных желез - у 211 небеременных женщин с ожирением, оценка фето-плацентарного комплекса у 98 беременных; допплерометрия сосудов матки и пуповины у 107 беременных осуществлялось на УЗ-аппарате HDI-300 и "Aloca SSD-650", снабженных допплерометрическим блоком пульсовой волны, с изучением кривых скоростей кровотока в артерии пуповины, аорте плода с расчетом систолодиастолического отношения' (В.Н. Демидов, Б.ИЗыкин, 1990). Пульсационный индекс выражался отношением разницы между максимальной систолической и конечной диастолической скоростью к средней скорости кровотока (R. Fosling, D. Ring, 1975), индекс резистентности определяли по отношению разницы между максимальной систолической и конечной диастолической скоростям к максимальной систолической скорости кровотока (Т. Planiol, L. Poureelot, 1974). Оценка фолликулогенеза проводилась по методике A.M. Стыгара (1984).

Нарушения плодово-плацентарного кровообращения оценивали по характеру изменений кривых скоростей кровотока (КСК) в артерии пуповины и матки, а нарушения гемодинамики плода по характеру КСК в аорте. Исследование плацент проводилось у 98 женщин, на, основании методов, описанных А.П. Миловановым и А.И. Брусиловским (1987), в модификации Е.П. Калашниковой (1988).

Для оценки метаболического профиля обследованных женщин в сыворотке крови у 85 небеременных, 85 беременных и 85 новорожденных определялись:

- Содержание ведущих классов фосфолипидов в составе липидного бислоя мембран эритроцитов методом тонкослойной хроматографии (М. Кейтс, 1975; В.И. Крылов с соавт., 1978).

- Анализ кинетики взаимодействия клеточных мембран эритроцитов с мембранотропными флюоресцентными зондами с применением в качестве мембранотропного маркера - хлортетрациклина (Ю.А. Владимиров, Т.Е. Добрецов, 1980; В.И. Крылов с соавт., 1984).

- Определение числа и деформируемости инсулиносодержащих эритроцитов (ЛИ. Сандуляк, 1987; Г.Я. Левин, Ю.В. Шереметьев, 1981).

Определение функциональной активности ферментов трансмембранного- транспорта (Са-АТФ-азы, Na-K-АТФ-азы, Mg-АТФ-азы) (А.М. Казеннов и соавт., 1984; М. Reinila, 1982).

- Определение функциональной активности альдолазы, креатинкиназы, Г-6-ФДГ с помощью «Био-Ла-тест» фирмы "Lachema" (Чехия).

- Определение электролитов методом пламенной фотометрии.

- Определение кальция в эритроцитах проводилось с помощью индуктометрии с применением селективных мембранных электродов типа ЭМ-Са-01 ТУ 25-05.1912-75.

Определение малонового диальдегида в мембранах эритроцитов по методу И.Д. Стальной (1977).

Функциональное состояние симпато-адреналиновых, парасимпатических и нейрогуморальных механизмов ВНС определялось у 388 женщин и 85 новорожденных методом КИТ (по методике P.M. Баевского, 1996) при помощи компьютерного комплекса «Медиафарм» 2 раза в неделю утром в положении лежа и при проведении- клиноортостатической пробы. При- исследовании определяли показатель моды (Мо), амплитуды моды (АМо), вегетативной реактивности (ВР), индекса напряжения (ИН), отношения ИНг/ИН!, индекса вегетативного равновесия (ИВР), вегетативного показателя ритма (ВПР), показателя адекватности процессов регуляции (ПАПР). Оценка вегетативного гомеостаза осуществлялась с помощью клинических диагностических таблиц

A.M. Вейна с соавт. (1981), а адаптационных реакций по методике Е.В. Неудахина (2000).

Специальные методы исследования проводились в НИИ акушерства и гинекологии МЗ РУз и НИИ эндокринологии МЗ РУз (отделение патологии обмена веществ): гормональные (гормональная лаборатория, зав. - профессор

B.А Зигизмунд); морфологические (лаборатория патоморфологии, зав. -профессор В.М.Ворожейкин), сонографические (отделение функциональной диагностики, зав. - д.м.н. С.Д. Курбанов). Специальные биохимические методы исследования - в Ташкентском институте усовершенствования, врачей (специализированная лаборатория кафедры педиатрии при ЦНИИ (зав. -профессор В.И. Крылов). Дополнительные морфологические исследования в НИИ морфологии человека РАМН, г. Москва (лаборатория патоморфологии, зав. - чл.-корр. РАМН, профессор А.П. Милованов).

Для создания базы данных и обработки статистического материала-использовался персональный компьютер PENTIUM-166. В качестве основного программного обеспечения выбран- пакет модулей для статистической обработки данных STATISTICA for Windows, Re lease 4.3 компании Stat Soft Inc., США (1993). Вычислялось среднее арифметическое «М», среднеквадратическое отклонение "q". Ошибки средней арифметической "t' доверительные интервалы «р», корреляционный анализ с вычислением коэффициента корреляции (г) Пирсона и установлением его значимости по критерию t.

Результаты исследования и их обсуждение

При скрининговом исследовании 4567 женщин репродуктивного возраста (от 17 до 44 лет) установлено, что частота ожирения в популяции составляет 31,02%. Среди женщин с ожирением нейроэндокринная форма (НЭО) обнаружена у 60,4%, а алиментарно-конституциональное ожирение (АКО) -39,6%. Семейную предрасположенность к ожирению имели 32,1% пациенток I группы и 67,9% женщин - II группы; к артериальной гипертензии (19,9% и 33,2%) и сердечно-сосудистым заболеваниям (17,0% и 23,8%). Для женщин с

ожирением характерно ранее (I группа - 28,9% и II - 34,9%) или позднее менархе - 39,02% и 24,4%, соответственно. Нерегулярные менструальные циклы с менархе наблюдались в 3,4 раза чаще во II группе в сравнении с женщинами I группы. Нарушения менструального цикла отмечены у 55,4% женщин I группы и у 79,6% II группы. Это - ДМК (23,1% и 18,7%), олигоменорея (12,3% и 24,4%), гипоменструальный синдром (15,9% и 24,2%), аменорея (4,08% и 12,3%). Бесплодие чаще наблюдалось у женщин II группы (21,03%). Гинекологическая заболеваемость составила в I группе 82,3% и во II - 56,3%: воспалительные заболевания органов малого таза у 63,8% женщин в I группе и у 31,4% - II группы, миомы матки (11,2% и 15,3%), кисты яичников (7,3% и 9,6%, соответственно).

Предыдущие беременности осложнялись гестозом в 67,7% у женщин I группы и у 73,3% женщин II группы, невынашиванием беременности (18,2% и 33,8%). Преждевременные роды отмечены чаще во II группе (18,5%), чем в I (7,9%). Несвоевременное излитие вод было у 21,6% женщин с НЭО и 17,7% -АКО, аномалии родовой деятельности у 27,8% и 31,6%, кровотечения в родах у 32,6% и 21,4% и оперативное родоразрешение у 5,7% и 10,6%, соответственно.

Таким образом, в репродуктивном анамнезе женщин с ожирением обращает на себя внимание высокая частота нарушений менструального цикла, гинекологической заболеваемости, осложнений беременности и родов.

Более тщательное исследование 358 женщин с ожирением и 305 - без ожирения показало, что I степень ожирения наблюдалась у 44,6% пациенток I группы и 32,1% в II группе, II степень - 32,6% и 35,1%; III степень - 22,8% и 32,8%, соответственно. Абдоминальный тип ожирения встречался в I группе в 48,2%, во II - в 64,5% случаев; ганоидный тип - в 28,6% и 23,6% случаев, а смешанный тип - в 23,2% и 11,9%, соответственно.

При анализе наследственного анамнеза у женщин с ожирением выявлено, что семейную предрасположенность к ожирению по материнской линии имели 64,0% женщин II группы, причем в 80,8% случаев в этой группе ожирение

имело место еще до окончания полового созревания, а 43% женщин при рождении.сами имели массу тела свыше 4000 г.

Анализ анамнестических данных соматического здоровья показал, что частота инфекционно-воспалительных заболеваний была выше при ожирении, чем в контрольной группе: вирусным гепатитом (в I группе - 21,0%, во II -15,7%, в контрольной - 5,9%), паротитом (34,8%, 30,6% и 9,2%); ветряной оспой (28,1%, 29,1% и 10,5%) и корью (33,0%, 38,8% и 14,8%).

Наиболее частым соматическим заболеванием у женщин с ожирением являлась артериальная гипертония: у 1/3 женщин в I группе и у каждой второй -во II группе. Параметры артериального давления коррелировали со степенью ожирения и его продолжительностью. Артериальная гипертензия наблюдалась в 2 раза чаще при абдоминальном типе ожирения, нежели при ганоидном. Имело место достоверное (Р < 0,05) увеличение частоты сердечно-сосудистых заболеваний (21,6%, в контрольной группе - 12,9%). Сочетание ожирения с заболеваниями желудочно-кишечного тракта отмечалось у каждой, третьей женщины, патология желчевыводящих путей наблюдалась у каждой пятой в I группе и каждой седьмой - во II группе. У каждой третьей пациентки в I группе и у каждой пятой женщины во II группе обнаружено заболевание почек.

Пальпаторно увеличение щитовидной железы было обнаружено у 48,2% женщин I группы и 65,6% - II группы и было подтверждено данными УЗИ щитовидной железы у 50,2%.

У женщин с ожирением имело место либо раннее менархе: в I группе у 17,4 ± 2,5%, во II группе - 20,9 ±3,5%, в контрольной группе 10,5 ± 1,7%; (Р<0,05); либо позднее менархе: 41,5±4,6%, 41,0±5,7%, 25,9±3,4, соответственно (Р<0,05). Средний возраст менархе при НЭО составил 14,1±0,11; АКО -13,9±0,14; в контрольной группе - 13,9±0,1 лет. Нерегулярный менструальный цикл в 3 раза чаще наблюдался во II группе при II степени и в 5 раз чаще - при III степени ожирения. Постпонирующие циклы в 2,1 раза чаще были во II группе в сравнении с I группой.

При изучении репродуктивного анамнеза обнаружено, что общее число беременностей составило 1233 у женщин I группы и 448 - II группы, в контрольной группе - 1387, а среднее число беременностей 5,5±0,1, 3,6±0,3 и 4,5+0,1, соответственно (Р < 0,05). С нарастанием степени тяжести заболевания у женщин II группы и II степенью ожирения среднее число беременностей снижается в 1,2 раза, III -в 1,8 раза; число родов в 1,2 и 1,5 раза в сравнении с I степенью ожирения. В репродуктивном анамнезе женщин с ожирением обращает на себя внимание высокая частота гестозов: у женщин I группы 50,4% и во II - 57,5%, самопроизвольных выкидышей 32,1% и 14,3%, соответственно. Среди осложнений родового акта ведущее место занимает несвоевременное излитие околоплодных вод: в I группе 11,1% и во II - 18,2%, аномалии родовой деятельности - 28,3% и 37,3%, гипотонические кровотечения - 16,3% и 32,7%. Преждевременные роды произошли у 5,4% женщин I группы и у 18,6% - во II; запоздалые - 31,2% и 11,1%, соответственно.

При обследовании отмечено, что почти у 1/3 больных в период обследования наблюдались обильные менструальные кровопотери: в I группе -у 27,3+2,9%, во II у 29,4±3,9%, в контрольной - у 17,4±2,1%. Скудные менструации встречались реже (в I группе у 8,0± 1,8%, во II - у 16,1 ±3,2%; в контрольной - у 0,6±0,4%, Р<0,001). Постпонирующие циклы отмечены у 10,3+2,0% пациенток I группы, во II группе в 2 раза чаще - 20,2±4,0%, в контрольной группе - 2,5±1,0% (Р<0,05). Среди нарушений превалировала олигоменорея у женщин во II группе (34,3 ±4,5%) по сравнению с I (24,6% ± 3,0%). ДМК отмечены у 13,8 ±2,3% пациенток I группы и у 25,3±3,7% - II; гипоменструальный синдром (17,4 ± 2,9% и 21,6 ± 3,4%, соответственно) (табл. 1). Обследование больных показало, что на частоту гипоменструального синдрома существенное влияние оказывает степень ожирения. Так, при I степени ожирения гипоменструальный синдром был отмечен в I группе у 15,9%, во II - 24,2%, при III степени - у 31,4% и 47,7%. Глубину нарушений менструальной функции отражает развитие аменореи. У больных II группы

аменорея имела место у 22 пациенток (первичная - 4,5±1,8%, вторичная -11,9+2,8%), в I группе было 12 пациенток с вторичной аменореей (5,4±1,5%) (табл. 1).

Нарушения менструального цикла при ожирении, % (М+т)

Нарушения менструального цикла НЭО п =224 АКО п=134 Контр.группа п=305

ДМК 13,8 ±2,3* 25,3 ±3,7* 4,9 ± 1,2

Олигоменорея 24,6 ±3,0* 34,3 ±4,5* 0,6 ±0,4

Гипоменструальный синдром 17,4 ±2,9* 21,6 ±3,4** 6,8 ±1,4

Аменорея I - 4,5 ±1,8* 0,3 ±0,3

Аменорея И 5,4 ±1,5 11,9 ±2,8** 1,0 ±0,5

Бесплодие I 3,1 ±1,1 17,9 ±3,3* 3,0 ±0,9

Бесплодие II 18,3 ±2,6* 15,7 ± 3,1 * 5,9 ±1,3

Примечание: * • достоверные различия с контрольной группой (Р< 0,05); ** - Р <0,001

Общая гинекологическая заболеваемость характеризовалась увеличением частоты воспалительных (84,8% и 79,0%) и опухолевых заболеваний половых органов (23,2% и 23,9%). Так, миомы матки в 4,5 раза чаще наблюдались в I группе и в 5 раз - во II группе, опухоли и опухолевидные образования яичников - в 3 раза чаще в I группе и в 2,4 раза - во II группе в сравнении с контрольной, что указывает на глубину нарушений репродуктивной функции.

По тестам функциональной диагностики, проводимой в течение 3-х циклов, и секреции гормонов ановуляторные менструальные циклы выявлены у 48,1% пациенток I группы и у 69,1% II группы, в контрольной группе они были обнаружены у 11% женщин. Нарушения лютеиновой фазы менструального цикла одинаково часто встречались у женщин с ожирением: в I группе - 21,5%, во II - 22,1%, в контрольной группе - 12,7%.

По данным УЗИ средние размеры матки составили: в I группе - 5,04 х 3,6 х 4,9 см и во II группе - 4,6 х 3,4 х 4,2 см, объем яичников 5,9 см3, и 4,9 см3, соответственно, т.е. размеры матки и яичников в среднем по группам были уменьшены в сравнении с контрольной группой (5,9 х 4,1 х 5,5 см и 7,8 см3).

Усредненные гормональные показатели в зависимости от формы и степени ожирения приведены в табл. 2.

Содержание ПРЛ, ФСГ, ЛГ, Ег по группам у женщин при ожирении (М±т)

Показатели ст. ожир. менстр.ц. I группа (п=77) II группа (п=84) контр.гр. (п=55)

ПРЛ, мМЕ/л I-II овулятор. 245±10,6* 683+10,1** 218±10,4

НЛФ 21918,9* 254±9,6 270±11,5

ановул. 320±12,6* 568+14,8** 252+9,6

III овулятор 683±18,7 525±19,8*Д

ановул. 568+20,1 499+11,6*Д

ФСГ, МЕ/л I-II овулятор. 2,1±0,15 6,4±0,22** 2,5±0,20

НЛФ 2,5±0,24 2,8±0,9 2,5±0,3

ановул. 3,1+0,32* 8,9+2,2** 2,0±0,10

III овулятор 6,4+0,51 3,62+0,2**Д

ановул. 8,9±0.63 2,4±0,25**Д

ЛГ, МЕ/л I-II овулятор. 4,8±0,17* 7,8±1,1* 5,9±0,15

НЛФ 5,8±0,26 5,610,26 5,4±0,21

ановул. 6,9±0,39* 4,8±0,17* 5,3+0,30

III овулятор 7,810,28** 3,4±0,09*Д

ановул. 4,8±0,11** 4,0±0,12**Д

Ег, пмоль/л I-II овулятор 607,0±14,9 595,0±15,3 627,0115,4

НЛФ 477,0+14,6 490,0±21,8 527,0117,8

ановул. 394,0±13,5 327,0±12,6 343,0115,5

III овулятор 595,0±1б,5 539,0+20,1

ановул. 327,0117,9 525,0±19,6

Применение * - достоверность различий с контролем (Р<0,05); ** Р<0,01, Д - достоверность различий с I группой (Р < 0,05); ДД Р<0,01 Как видно из таблицы 2, у больных с АКО и НЭО с III степенью

ожирения отмечалось повышение ПРЛ. Уровень ПРЛ при овуляторном и ановуляторном циклах у женщин при АКО I-II степени в 2,8 раза превышает таковой в сравнении с НЭО и в 3,1 раза с контрольной группой. Концентрация ФСГ в группе АКО выше, чем у женщин контрольной группы, но снижается при III степени ожирения. У женщин I группы с III степенью ожирения концентрация ФСГ повышена в сравнении с 1-Й степенью ожирения. Концентрация ФСГ коррелирует с уровнем ПРЛ в I и II группах (г=+0,8749 и г=+0,8619, соответственно, Р < 0,01). Концентрация ЛГ у больных АКО выше при овуляторных и ниже при ановуляторных циклах и НЛФ (7,8; 5,6; 4,8 МЕ/л, соответственно), а у женщин при НЭО уровень ЛГ при овуляторных ниже чем при ановуляторных циклах и НЛФ (4,8; 6,9; 5,8 МЕ/л, соответственно).

Концентрация ЛГ в I группе при III степени ожирения коррелирует с уровнем ПРЛ (г= +0,9168, Р < 0,001) и ФСГ (г=+0,8999, Р<0,001). Отмечено снижение содержания Е2 в овуляторных циклах у женщин с АКО III степени и в ановуляторных циклах при НЭО (в среднем на 60,6%). Различие в содержании прогестерона у женщин I и II групп в ановуляторных циклах составляет 52,9%.

Изучение содержания СТГ у женщин с ожирением обнаружило более выраженное снижение концентрации гормона при АКО (Р<0,05) (табл. 3).

Содержание СТГ, тестостерона, кортизола, у женщин с ожирением

Гормоны ст.ожирения I группа II группа контрольная

СТГ, нг/мл 12,4511,3* 9,411,1* 17,811,6

Тестостерон, I 2,06+0,18* 1,9710,15

нмоль/л II 2,2410,25* 2,09Ю,11* 1,7110,10

III 2,5310,21* 2,9910,14*

Кортизол, I 401+10,4 603115,6** 34019,8

нмоль/л II 411+11,3 619113,2**

III 650+12,6** 604,515,9**

ТТГ, МЕ/л 1-Й 1,8210,03 • • 1,99Ю,04 2,1Ю,05

III 1,7210,02** 1,910,05

Т4, нмоль/л I-II 105,0+2,9 91,711,28 117,212,3

III 100,4+3,5 84,311,19**

Т3, нмоль/л 1-Й 1,78+0,11 1,99Ю,12* 1,8610,14

III 1,76+0,09 1,9110,11*

Примечание * Р< 0,05 в сравнении с контрольной группой

Обращает на себя внимание изменение секреции тестостерона у женщин с ожирением, возрастающее с увеличением степени ожирения (Р < 0,05). Уровень тестостерон-эстроген-связывающего глобулина (ТЭСГ) у женщин II группы снижен по отношению к контролю на 46,6% (Р < 0,05) при овуляторных и ановуляторных циклах. Выявлена корреляция между содержанием ТЭСГ и ИМТ (г=-0,8431, Р<0,01). Прирост уровня тестостерона коррелирует с повышением уровня кортизола у женщин с ожирением

что указывает на гиперсекрецию АКТГ. Содержание кортизола в плазме крови

у женщин с ожирением повышено в большей степени при АКО и возрастает с увеличением степени ожирения (Р<0,05). Отмечена корреляционная взаимосвязь между кортизолом и Т4 (г=-0,5321, Р<0,05 - I группа и г=-0,8609, Р<0,001 - II группа), кортизолом и Т3 (г=-0,7965, Р<0,05 для обеих групп), что отражает хроническую фазу стресса при ожирении.

Секреция 111 у женщин с ожирением была ниже, чем у женщин контрольной группы (табл. 3), причем в I группе она была снижена еще больше. Отмечается снижение уровня 111 с увеличением степени ожирения. Секреция была также снижена у женщин с ожирением и более значительно она снижалась при АКО III степени. Наиболее низкий уровень Т4 был у женщин II группы, а Тз - у женщин I группы, причем в I группе он был ниже, чем во II группе, что свидетельствует о состоянии функциональной недостаточности щитовидной железы в тиреоидном обеспечении гомеостаза' организма. Значительное снижение секреции Т4 в сравнении с секрецией Т3 явно указывает на функциональный блок трансформации Т3- тиреоидных метаболитов в щитовидной железе в Т4 при нарастании степени ожирения. Концентрация ТСГ у женщин с ожирением имела четкую тенденцию к повышению по сравнению с показателями в контрольной группе, и эта тенденция закономерно возрастала у женщин П группы в сравнении с женщинами I группы. У женщин I группы отмечена более четкая корреляционная взаимосвязь между величинами ТТГ и Т4 (г=+0,8145, Р<0,01), чем у женщин II группы (г=+0,5624, Р<0,05), а между Т4 и ТСГ - во II группе (г=-0,8675, Р<0,01), чем в I группе - (г=-0,7998, Р<0,05 ).

Таким образом, полученные данные свидетельствуют о том, что функциональная активность щитовидной железы у женщин с ожирением снижена преимущественно у женщин II группы. Этот феномен проявляется функциональной неспособностью щитовидной железы довести до конечного этапа тиреоид-синтезирующую функцию.

Анализ индивидуальных гормональных показателей выявил значительную частоту функциональной гиперпролактинемии (ПРЛ > 500-1000 мМЕ/л) у 59 (36,7%), в т.ч. более чем у половины женщин с АКО (36 - 61,7%) в

сравнении с НЭО (23 - 38,3%). У 77 больных с НЭО и 84 - с ЛКО был низкий уровень Ег и прогестерона. Гормональные данные этих больных представлены в таблице 4. У 33 (42,8%) женщин I и у 38 (45,2%) - II группы выявлена нормогонадотропная недостаточность яичников, гипогонадотропная - у 10 (12,9%) и 18 (21,4%) и гипергонадотропная - у 11 (14,3%) и 13 (15,5%), соответственно. Аменорею имели 34 женщины с ожирением: нормогонадотропную - 15, гипогонадотропную - 12, гипергонадотропную - 7. При нормогонадотропной недостаточности яичников установлены неоднозначные изменения концентрации ПРЛ: у пациенток II группы величины гормона достоверно превышали показатели женщин I и контрольной групп (Р<0,05).

У женщин с гиперандрогенией установлено достоверное снижение уровня эстрадиола и прогестерона (Р < 0,001), уровня ФСГ во II группе (Р<0,01). Уровень кортизола в 2,6 раза в I и в 2,7 раза во II превышает показатели контрольной группы (619 ± 21,3 и 658 ± 22,6; 240 ± 9,8 нмоль/л).

Содержание ФСГ, ЛГ, пролактина, Ег, прогестерона (М+т) при гормональной

Группа ФСГ (МЕ/л) ЛГ(МЕ/л) ПРЛ (мМЕ/л) £2 (пмоль/л) Прогестерон (нмолъ/л)

1 НЭО (п=33) 8,310,1** 5,110,16 241,0617,5ДД 246,416,6** 5,810,15**

АКО(п=38) 10,1Ю,3** 6,510,17 486,4112,3* 200,915,9*** 6,910,11**

2 НЭО(п=Н) 34,9±3,7*** 25,712,4*** 839,1±20,6***Д 165,118,4*** 3,4±0,20***

АКО (п=13) 30,312,6*** 21,611,74*** 585,2118,6*** 170,818,6** 3,810,32***

3 НЭО (п=10) 1,1 ±0,04 1,4±0,06** 328,2110,9 178,717,9***Д 3,910,41***

АКО (п=18) 1,0Ю,02 1,210,03* 289,6111,8 116,015,5*** 2,510,15***

4 НЭО (п=10) 7,2Ю,82**Д 7,9510,94* 217,2112,9 117,515,4* **Д 11,211,2**

АКО (п=18) 4,ОНО,07* 8,310,15» 234,6111,9 338,819,3** 7,410,9***

5 НЭО (п=29) 2,4+0,007 13,б±1,8** 380,8±10,8* 588,5±20,6 19,8±1,69*

АКО (п=17) 3,7±0,009** 17,05±1,9** 445,2+12,3** 725,9±23,5 6,9+0,51*»

6 п=55 2,510,2 5,9±0,15 218110,4 627115,4 28,113,5

Примечание: * - достоверные различия с группой контроля (Р<0,05; ** Р<0,01); Д - достоверные различия с АКО (Р<0,05; ДД Р<0,01)

1-нормогонадотропная недостаточность яичников; 2-гипергонадотропная недостаточность яичников;3-гипогонадотропная недостаточность яичников; 4-гиперандрогения; 5- СГТКЯ, 6-контрольная группа.

Нарушение репродуктивной функции, обусловленной формированием синдрома поликистозных яичников (ГЖЯ) встречалось у 29 (37,7%) женщин I и у 17 (20,2%) - II групп. У большинства пациенток (82,7%) с синдромом ПКЯ и ожирением наблюдали абдоминальный тип распределения жировой ткани (ОТ/ОБ >85). Для женщин I группы характерно формирование сочетанной формы синдрома ПКЯ с овариальной и надпочечниковой гиперандрогенией с менометроррагиями и развитием гиперпластических процессов эндометрия; во II группе отмечено преобладание яичниковой гиперандрогении, сопровождающейся олигоменореей и аменореей.

У пациенток I группы с синдромом ПКЯ было достоверно повышено содержание в крови ПРЛ (в I группе - 380,8 мМЕ/л; во II - до 445,2 мМЕ/л) и тестостерона (3,4 и 3,2 нмоль/л) (Р<0,01). У женщин II группы в 1,5 раза повышен уровень ФСГ и в 2,9 раза ЛГ (Р < 0,01), в 4 раза снижен уровень прогестерона (Р<0,001). Соотношение ЛГ/ФСГ у пациенток I группы составило 5,6, II - 4,6. Гормональные показатели сравнивались с таковыми у 16 женщин без ожирения, у которых были признаки формирующегося синдрома ПКЯ. По данным трансвагинальной эхографии объем яичников в I группе увеличен до 17,1 см3, во II - до 14,8 см3, без ожирения - 8,2 см3 (у здоровых - 5,6 см3). Эти данные свидетельствуют о формировании вторичного синдрома ПКЯ при ожирении, с большим увеличением объема яичников при нейроэндокринной форме в сравнении с женщинами без ожирения.

Таким образом, частота ановуляторных циклов и НЛФ, выявленные у женщин с ожирением, а также уменьшенные размеры матки и яичников (по данным УЗИ) у них свидетельствуют о гипофункции яичников, как характерном для ожирения симптоме. Гормональные исследования показали повышение секреции ПРЛ у большинства больных с АКО, тенденцию к повышению ФСГ, причем у женщин с АКО уже при первых степенях ожирения, у женщин с НЭО - при III степени. В обеих группах отмечено однонаправленное снижение концентрации СТГ. Уровень ЛГ снижен у женщин с АКО и III степени ожирения, а повышенная концентрация ЛГ была выявлена

у женщин с формирующимся синдромом ПКЯ.

Гормональные исследования показали, что у женщин с ожирением наиболее часто наблюдалась нормогонадотропная недостаточность яичников с повышением концентрации тестостерона и кортизола и снижением Т4 в зависимости от степени ожирения. Эти данные указывали на повышение активности коры надпочечников и гипофункцию щитовидной железы у женщин с ожирением.

Уровень инсулина в крови женщин с ожирением был несколько выше, чем в контрольной группе: в I группе 90,8±3,8, во II - 91,17±2,9 и в контрольной - 89,6±2,5 нмоль/л (рис. 1).

Инсулинорезистентность, которая характеризует степень чувствительности мембранорецепторов к инсулину, мы определяли подсчетом числа инсулинсодержащих эритроцитов (рис. 2). Выявлено их снижение, коррелирующее со степенью ожирения и уровнем свободного инсулина (г=-0,6995, Р<0,05)

Одновременно обнаружено снижение накопления метаболически активных фосфолипидов в липидном бислое мембран эритроцитов. Коэффициент корреляции инсулинсодержащих эритроцитов с

Рис. 1. Содержание инсулина в крови (нмоль/л)

I НЭО □ АКО □ контроль

Рис. 2. Содержание инсулин-содержащих эритроцитов

фосфатидилсерином и фосфатидилэтаноламином

Р<0,001), с эфирами холестерола (г=+0,8945, Р<0,01), а также

свободным холестеролом (1=-0,7943, Р<0,01). Соотношение легко и

трудноокисляемых фосфолипидов (ЛОФ/ТОФ) также снижается с увеличением

степени ожирения: у женщин I группы на 20%, II группы - на 41,2%, что

является доказательством выраженной дезорганизации клеточных мембран.

Еще одним свидетельством дестабилизации клеточных мембран является избыточная активность процессов переокисления липидов мембран (табл. 5). У женщин с НЭО уровень ДК на 33,5%, с АКО на 70,3% статистически достоверно (Р < 0,01) превышает показатели контрольной группы. Аналогичная тенденция сохраняется в отношении величин МДА и ШО. На снижение функциональной активности клеточных мембран указывает корреляционная взаимосвязь ШО с активностью ферментов трансмембранного транспорта: Са-АТФ-азы (г = -0,7961, Р < 0,01), М§-АТФ-азы (г = -0,8563, Р < 0,001) и №/К-АТФ-азы (г = -0,8195, Р < 0,001). Обнаружена корреляционная зависимость между численностью инсулинсодержащих эритроцитов и накоплением в структуре мембран МДА (г = -0,6996, Р < 0,01) и ДК (г= -0,8264, Р < 0,001).

Изучение характера взаимодействия клеточных мембран эритроцитов с адреналином, ацетилхолином и прогестероном (рис. 3) выявило более медленное встраивание медиаторов ВНС в специфические мембранорецепторы у женщин с ожирением по отношению к контрольной группе: при НЭО — в 2 раза, АКО - в 3 раза. Это указывает на снижение чувствительности мембранорецепторов у женщин с данной патологией, обусловленное изменением структуры фосфолипидного бислоя мембран эритроцитов.

В эритроцитах отмечено статистически достоверное угнетение активности ферментов трансмембранного транспорта (Са-АТФ-азы, №-К-АТФ-азы, Mg-АТФ-азы) у женщин с ожирением (табл. 5). Оно оказало влияние на содержание и соотношение интрацеллюлярных электролитов и способствовало повышению содержания Са^ у женщин I группы на 76,7%, а у

женщин II группы - на 99,1%, что нарушает энергетический метаболизм клетки. Одновременно снижалось содержание интрацеллюлярного К+ во II группе (на 23,7%). Параллельно возрастало интрацеллюлярное накопление Ыа+. Уровень интрацеллюлярных электролитов коррелирует с активностью соответствующих ферментов трансмембранного транспорта (К+ и №-К-АТФаза, г=+0,9619, Р<0,001; Ка+ и №-К-АТФаза, г=-0,8944, Р<0,001), что характеризует нестабильность электролитного баланса при данной патологии.

Рис. 3. Взаимодействие зонда ХТЦ с мембранами эритроцитов (1 - зонд ХТЦ; 2 - ХТЦ+адреналин; 3 - ХТЦ+ацетилхолин; 4 - ХТЦ; 5 -ХТЦ+прогестерон).

При исследовании активности ферментов энергетического обмена (креатинкиназы, альдолазы и Г-6-ФДГ) отмечается снижение активности креатинкиназы и альдолазы с параллельным нарастанием активности Г-6-ФДГ (Р<0,01) у женщин с ожирением, особенно при АКО, характеризующее снижение энергетической активности гликолитического и повышение пентозо-фосфатного энергетического цикла, что синхронизируется с состоянием напряжения адаптационных процессов при формировании ожирения (табл. 5).

В регуляции функции эндокринных желез ведущая роль принадлежит вегетативной нервной системе, воздействующей через активность симпатоадреналовых, парасимпатических и нейрогуморальных механизмов Исследование исходного вегетативного тонуса методом КИГ у женщин с ожирением показало превышение АМ0 в группе женщин с НЭО на 31,6%, а у

женщин с АКО - на 61,6%, что свидетельствовало о состоянии напряженности симпатоадреналовых механизмов вегетативного обеспечения организма (BOO). При этом отмечено снижение динамики показателей Дх (парасимпатический механизм) на 11,1% и 53,8% относительно контрольной группы (табл. 6).

Показатели трансмембранных ферментов, электролитов, ферментов энергетического обмена, ПОЛ (М ± т)

Анализируемые показатели Группы

Н30(п=30) АКО (п=30) конт.гр.(п=25)

Са-АТФ-азы, ммоль/фосфат 10" клет/час 0,485±0,01Д** 0,321 ±0,01 И* 0,741 ±0,013

Na-K-АТФ-эзы ммоль/фосфат 10ь клет/час 0,511±0,021**ДД 0,295±0,039*** 0,645±0,024

Mg-АТФ-азы ммоль/фосфат 106 клет/час 0,512±0,013*Д 0,391 ±0,01" 0,644±0,015

Са'", ммоль/л 0,205±0,03** 0,231 ±0,01** 0,116±0,02

К*, ммоль/л 75,3±1,24Д 64,б±1,3* 79,9±1,35

Na*, ммоль/л 52,1±1,4 57,7±1,79* 48,3±1,3

Креатинкиназа МЕ/л 1б,5±1,9* Д 12,9±1,68** 21,9±2,1

Г-6-ФДГ ммоль/105 Э 122,5±6,8* 145,1±6,3** 99,7±4,32

Альдолаза ммоль/мл/час 89,4±5,9* 77,6±5,4** 128,5±5,3

ДК нмоль/мг/лип 28,63±1,7* Д 36,54±2,7*** 21,4±1,52

МДА нмоль/мг/лип 15,62±1,05* Д 21,35±1,6** 10,51 ±0,91

ШО у.е. 20,3±1,5* 29,3±1,3* 15,62±1,08

Примечание: * - достоверные различия с группой контроля (Р<0,05; ** Р<0,01) Д - достоверные различия с АКО (Р<0,05; ДД Р<0,01)

Показатели функциональной активности ВНС по данным КИГ (М±т)

Группы Показатели КИГ в ИВТ

М0(сек) АМ0(%) Д х(сек) ИН (у.е.)

неберем. НЭО (п=108) 0,68±0,03 25,4±1,3* 0,18±0,08 105,8±7,4*Д

неберсм. АКО (п= 103) 0,61 ±0,03* 31Д±1,9** 0,13±0,009** 195,0±10,3***

неберем, контр.гр. (п=92) 0,75±0,04 19,3±0,7 0,2±0,009 64,3±4,6

беремен. НЭО (п=30) 0,64±0,02* 20,4±1,5* 0,12±0,002** 136,1±8,5Д**

беремен. АКО (п=30) 0,56±0,09* 30,5±4,04** 0,08±0,008** 338,9±12,9***

беремен., контр, гр. (п=25) 0,74±0,01 15,10±1,20 0,28±0,008 36,8±2,4

новорож. от мат. с НЭО (п=30) 0,42±0,002 28,2±1,2Д* 0,11 ±0,001 313,2±5,6Д*

новорож.от мат. с АКО (п=30) 0,39±0,001* 42,5±2,7** 0,08±0,002* 708,3±6,9***

новорож. от мат. кон. гр (п=25) 0,44±0,001 23,5± 1,56 0,13±0,0013 213,6±4,5

Примечание: * - достоверные различия с группой контроля (Р < 0,05; ** Р < 0,01) Д - достоверные различия с АКО (Р < 0,05; ДД Р < 0,01)

Также наблюдалась тенденция к снижению показателей М0, характеризующие нейрогуморальные механизмы BOO, соответственно на 10,3% и 22,9%. Интегральный показатель адаптивных реакций (ИН) был повышен относительно контроля в группе женщин с НЭО на 64,5% (Р < 0,05), а у женщин с АКО - на 203,2% (Р < 0,001).

Таким образом, для женщин с ожирением характерно состояние хронического стресса, выражающееся в напряжении симпатоадреналовых механизмов и снижении функции парасимпатических и нейрогуморальных механизмов BOO.

При анализе величин индекса вегетативного равновесия (ИВР) между симпатоадреналовыми и парасимпатическими механизмами BOO у женщин с ожирением выявлено увеличение данного коэффициента у женщин с НЭО на 46,2% (Р < 0,05), а у женщин с АКО на 148,7% (Р < 0,001), характеризующее преобладание симпатоадреналовых механизмов адаптации над парасимпатическими. У женщин с НЭО отмечается увеличение коэффициента ПАПР (ПАПР=АМ0/М0) на 45,1 % и у женщин с АКО на 98,8% в сравнении с контрольной группой. При оценке ПАПР у женщин с ожирением преобладают симпатоадреналовые механизмы над нейрогуморальными. Анализ функциональной активности автономных механизмов регулирования BOO на уровне ВПР

свидетельствует об увеличении величины данного коэффициента у женщин с НЭО на 23,9%, а в группе женщин с АКО - 88,06% (Р<0,01), что сказывается на функционировании систем жизнеобеспечения в автономном режиме.

Таким образом, обнаруженные нарушения нейроэндокринной регуляции функции гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы, состояния вегето-висцеральных и мембранно-клеточных функций организма отражают системную патологию при развитии ожирения у женщин.

Несмотря на снижение функциональной активности яичников, у части женщин с ожирением была беременность. Для более углубленного изучения репродуктивной функции проведено проспективное исследование течения

беременности у 276 женщин с ожирением и 305 женщин без ожирения (контрольная: группа). Среди беременных с ожирением частота НЭО составила 60,1%, АКО - 39,9%. Первородящих было 24,6% и 43,6%, в контрольной группе - 48,2%; повторнородящих - 75,4%, 56,4% и 51,8%, соответственно. Прибавка массы тела за беременность для женщин с НЭО составила 16930+7,9 г, АКО - 9988+7,2 г, в контрольной группе - 9760+30 г.

Патология беременности у женщин с ожирением наблюдалась в 2,5 раза чаще, чем в контрольной группе. Среди осложнений беременности и родов следует отметить высокую частоту угрозы прерывания беременности, гестоза, аномалий родовой деятельности, кровотечений, патологий плода (табл. 7). Патологические роды в анализируемых группах были в 2-2,5 раза чаще, чем в контрольной группе. У 19 из 166 женщин I группы и у 6 из НО пациенток II группы роды закончились операцией кесарева сечения.

Частота осложнений беременности и родов при ожирении, % (М+т)

Осложнения беременности и родов Группы

НЭО п= 166 АКОп=1Ю контр, группа п=305

Угроза прерывания 25,6±3,4* 13,6±3,3** 6,6±1,5

Гестоз 57,83±3,8** 64,5±3,5** 10,2±1,8

Перенашивание 9,6±2,3 5,4±1,9 5,15±1,4

Аномалии родовой деятельности 13,3±2,6* 31,8±4,4** 6,2±1,4

Несвоевременное излитие вод 18,1 ±3,0* 28,2±4,3** 5,04±1,4

ПОНРП 3,01±2,1 7,2±1,8* 1,0±0,6

Крупный плод 33,2±1,2* 14,5±3,5 6,8±1,5

Гипотрофия плода 7,8±1,7 24,5±ЗД** 1,3±0,6

Многоводие 6,0*1,4* 10,0±2,9** 1,2±0,6

Маловодие 13,3*2,6* 31,9±4,4** 6,2±1,5

Кровотечение 13,9±2,6»* 17,3±3,6** 0,3±0,1

Мертворожденные 4,8±1,7** 5,5±2,2** 1,0±0,6

Примечание: * - достоверные различия с контрольной группой (Р<0,05); ** - Р<0,001

Результаты гормональных исследований показали, что содержание 111 у беременных II группы не отличался от показателей контрольной группы (1,8+0,007 и 1,9+0,009 МЕ/л, соответственно), в I группе показатель имел тенденцию к повышению (2,2+0,01 МЕ/л). Содержание Тз снижалось во II группе (1,9+0,007 нмоль/л), а в I группе было выше (3,9+0,01 нмоль/л) в

сравнении с контрольной (2,2+0,009 нмоль/л). Также отмечено снижение Т4 во II группе (95,3+3,0 нмоль/л) и повышение уровня гормона в I группе (162,1+4,5 нмоль/л), в контрольной группе - 135,02+3,6 нмоль/л. Концентрация ТСГ у беременных повышена во II группе (64,0±2,8 мг/мл), а I группе - 55,4+3,7 мг/мл, в контрольной — 49,0±3,9 мг/мл. Корреляционный анализ показал достоверную зависимость между содержанием ТСГ и Тз в I группе (г=+0,8435, Р<0,001); ТСГ и Т4 (г=+0,8991, Р<0,001), ТСГ и степенью ожирения (г=+0,8615, Р<0,001), ТСГ и ИСТ4 (г=-0,7994, Р<0,01) в обеих группах.

У беременных выявлено снижение функциональной активности щитовидной железы, в большей степени во II группе.

Содержание ИРИ у беременных увеличивается в зависимости от сроков гестации: в I группе в I триместре составляло 134,08+4,9 нмоль/л, в III -233,5+9,5 нмоль/л, во II группе - 147,5+5,1 нмоль/л и 235,8+7,3 нмоль/л, соответственно; в то время как в контрольной группе уровень инсулина в III триместре - 196,9+6,4 нмоль/л. Содержание инсулина в сыворотке крови коррелировало с численностью инсулинсодержащих эритроцитов в обеих группах женщин с ожирением

Таким образом, уровень инсулина в I триместре при ожирении был ниже, но в III триместре он значительно превышал показатели гормона у женщин контрольной группы," что возможно обусловлено функциональной активностью поджелудочной железы плода.

Результаты анализа показателей ВНС у беременных с ожирением в III триместре выявили преобладание симпатоадреналовой активности над парасимпатической и нейрогуморальной (табл. 6).

Для беременных II группы характерно сочетание гипотрофии плода И-Ш степени с олигогидроамнионом. Рождение детей с массой тела более 4000 г в 2,3 раза чаще наблюдалось у женщин I группы, что составило 33,2%, а во II -14,5%. Гипотрофия плода отмечена у 24,5% женщин II группы и 7,8% - I группы. Острая гипоксия имела место у 12% плодов матерей I группы и 21,8% -

И. В асфиксии легкой степени родились 9,04% новорожденных у матерей I группы и 24,5% - II; средней и тяжелой - 18,07 и 42,7%, соответственно. Обвитие пуповины вокруг шеи и туловища наблюдалось у 12,05% новорожденных матерей I группы и 20,0% - И. Неврологическая симптоматика в виде угнетения ЦНС чаще преобладала у новорожденных от женщин с АКО (17,3%) и реже у новорожденных от матерей с НЭО (5,4%), синдром возбуждения наблюдался у 23,6% и 10,9%, соответственно; цереброспинальные родовые травмы у 16,4% и 14,4%. Перинатальная смертность среди крупных детей составила 42%о, при гипотрофии - 58%о. Мертворождение у женщин с ожирением в 5 раз превышала аналогичный показатель контрольной группы.

Исследование состояния нейроэндокринной обеспеченности у новорожденных при ожирении матерей (табл. 8) показало снижение содержания кортизола при НЭО и превышение гормона при АКО.

Содержание гормонов (кортизола, СТГ, ТТГ, Тд, Т4) в пуповинной крови новорожденных

Группы Показатели гормонов

кортизол, СТГ, ТТГ, Т4, Тз,

нмоль/л нг/мл МЕ/л нмоль/л нмоль/л

I группа, п=30 299,5±15,2»Д 38,8±2,7 1,9+0,5 121,5±7,4«*Д 0,65±0,02

II группа, п=30 525,3±2,4* 20,8±2,1* 2,0+0,5 146,6+10,4 0,77+0,04*

Контр, гр., п=25 359,4±18,4 30,1 ±2,2 2,1±0,2 159,9±9,5 0,64±0,02

Примечание: • Р < 0,05 относительно контрольной группы, Д - относительно I группы

У новорожденных, родившихся от матерей с ожирением, на 2-3-е сутки отмечается повышение показателей АМ„на 20% при НЭО и на 80,8% при АКО (Р < 0,01), снижение показателей Дх на 18,2% и 62,5% соответственно (Р< 0,01) (табл. 6). Одновременно отмечается повышение ИН в 1,5 и 3,3 раза, характеризующее гиперсимпатикотонию у новорожденных, ведущую к напряжению адаптационных механизмов и увеличению риска их срыва в неонатальном периоде.

Также отмечается снижение показателей ферментов трансмембранного транспорта №-К-АТФазы в 3,4 при НЭО и в 4,1 раза - при АКО; Mg-АТФазы в 1,7 и 2 раза; Са-АТФазы в 1,4 и 1,9 раза, что создает предпосылки для

интрацеллюлярной натриевой гиперосмии и гипергидратации на фоне обеднения калием, обеспечивающим энергетическую функцию клеток (табл. 6). Изменения кинетики ферментов трансмембранного транспорта у матерей коррелируют с показателями у их новорожденных (г = +0,9654, Р < 0,01).

Маркером диагностики антенатального состояния плода являются показатели кровотока в сосудах плода и перцентильная оценка его размеров, определяемых методом ультразвуковой биометрии (рис. 4).

17-20 21-24 25-28 29-32 33-36 37-40 недели

Рис. 4. Динамика УЗ размеров плода у беременных с ожирением

У женщин с АКО на 21-24 неделе гестации БПР ниже 27 перцентили; ДГ в 17-25 недель между 25-й и 50; ДЖ ниже 50-й перцентили популяционных значений. Выявленная степень отклонения изучаемых параметров позволила установить в данном интервале гестационного срока внутриутробную гипотрофию, которая в 47,8% случаев сочеталась с олигогидроамнионом и патологией развития плодного яйца. Уменьшение скорости роста БПР и ДГ (Р=0,003 и Р=0,024) коррелировала с угрозой выкидыша у 36% женщин. У женщин с НЭО медиана показателей БПР, ДГ превосходила популяционные значения и была выше 75 перцентили. СДО в артерии пуповины, как показатель периферического сосудистого сопротивления, у женщин с НЭО увеличивается с 28 недели гестации на 28,1%, с АКО - на 6,4%, а после 36 недель - на 33,8% и 17,3% (Р<0,01) (табл. 9). Признаком антенатального поражения плода является систолодиастолическое соотношение скоростей кровотока в артерии пуповины

равное 3,0 и выше. У женщин с ожирением критерий показателя жизнеспособности плода - 3,2; анте- и постнатальной гибели плода - >3,7. Нулевой и отрицательный диастолический кровоток, как состояние критического кровотока, обнаружено в 38,9% случаев при ожирении II - III степени У 30% плодов нулевой и отрицательный диастолический

кровоток сочетался с БПР ниже 10 перцентиля, что является. признаком гипотрофии и прогрессирующей плацентарной недостаточности.

Показатели систоло-диастолических отношений в артерии пуповины

Группа Показатели СДО

21-27 недель 28-36 недель 37-40 недель

I (n=46) артерия 3,81 3,44481 3,78* 3,10-4,33 3,48** 3,09-4,05

аорта 6,03 5,01-6,65 6,05* 5,55-6,77 5,78** 5,32-6,71

II (n=41) артерия 3,41 3,17-3,76 3,14* 2,87-3,65 3,05** 2,70-3,51

аорта 5,96 4,56-6,47 5,85* 5,12-6,53 5,64** 5,30-6,54

контрольная (n=20) артерия 3,22 2,35-3,92 2,95 2,63-3,10 2,60 2,30-2,95

аорта 5,65 5,12-6,53 4,85 4,41-5,71 4,31 4,19-5,28

Примечание: * - достоверные различия с контрольной группой (Р<0,05); ** - Р<0,001

В аорте плода при НЭО у матери СДО повышается с 28 недель гестации на 24,7% (Р<0,05), после 36 недель - на 34,1% (Р<0,05). У женщин с АКО в 80% случаев повышение СДО сопровождалось нулевым и отрицательным диастолическим кровотоком, снижением БПР ниже 29,7 перцентиля (Р<0,05), ДЖ ниже 10,4 перцентиля (Р<0,01).

При микроскопическом исследовании плацент были выявлены три типа эндокринной активности эпителиальных и вневорсинчатых структур: с признаками активации синтеза плацентарных гормонов (37), признаками угнетения эндокринной функции плаценты (28) и нормальным уровнем гормональной функции синцитиотрофобласта ворсин и вневорсинчатых структур (33). Морфологический тип «активации» ртмечен укаждой второй

PÜCHAU . WlbllÄM | БИБЛИОТЕКА 1 СПетербург J ОЭ iSO tut j

женщины с НЭО. Беременность у них осложнилась угрозой прерывания (48,6%), гестозом (81,1%), а в трех наблюдениях произошла постнатальная гибель. В 53,3% наблюдений преобладал вариант патологической незрелости ворсин с уменьшением межворсинчатого пространства. Морфологический тип «угнетения» синтеза плацентарных гормонов выявляется преимущественно в плацентах женщин с АКО (67,9%), а при НЭО лишь у 32,1% женщин и характеризуется выраженными нарушениями созревания ворсинчатого дерева. В 57,1% наблюдений у беременных с АКО отмечено маловодие, а состояние новорожденных в 42,9% случаев было тяжелым. Масса плацент была ниже 317 г, а масса новорожденных значительно ниже контрольных показателей, в 72% случаев диагностирована гипотрофия новорожденных.

Ожирение способствует увеличению патологии беременности и родов: так, у беременных с НЭО чаще наблюдается угроза прерывания беременности и развитие крупного плода, а с АКО - гипотрофия, маловодие, несвоевременное излитие вод, аномалия родовой деятельности и мертворождение.

У беременных с ожирением значительно повышена концентрация инсулина и снижено число инсулинсодержащих эритроцитов относительно контрольной группы, что, по-видимому, обусловлено повышением функциональной активности поджелудочной железы плода и состоянием инсулинрезистентности у матери. Формирование макросомии или гипотрофии, по-видимому, обусловлено патологией плаценты, при микроскопическом исследовании которой обнаружены признаки «активации» или «угнетения» функции синцитиотрофобласта ворсин и вневорсинчатых структур и дисциркуляторными нарушениями кровоснабжения плода.

Из полученных результатов следует, что беременных с ожирением необходимо рассматривать как группу риска по мертворождению и развитию фетального ожирения. Профилактику нарушений развития плода необходимо проводить с I триместра беременности.

Лечение женщин с ожирением вне беременности проведено в III этапа: / этап - редукция массы тела и ксеникал (358 женщин), // этап -

метаболическая терапия и III этап - гормональная терапия у 161 пациентки с нарушениями репродуктивной функции.

Как показали наши исследования, гиперинсулинемия и инсулинорезистентность зависят от степени ожирения, поэтому I этапом терапии в течение 6 месяцев явилась редукция массы тела: гипокалорийная диета (1500 ккал) (приложение 2). Эффективной мы считали терапию, при которой снижалась масса тела: при НЭО - на 4,8 кг, АКО - 3,4 кг в неделю, ИМТ - с 38,6 до 33,8 кг/м2 и с 39,6 до 3 6 ,й/м2отношения ОТ/ОБ с 0,89 до 0,84 и 0,94 до 0,90. Такой эффект был получен у 89,5% пациенток с НЭО и 78,6% с АКО. Овуляторные менструальные циклы восстановились у 15 (25,4%) из 59 женщин при НЭО с ановуляторными циклами и НЛФ: При'НЭО беременность наступила у 15 (31,2%) пациенток из 48 с бесплодием.

На // этапе проводили метаболическую терапию, которая, помимо редукции калорийности пищи до 1500 ккал, включала липостабил и ксеникал, а для пациенток с инсулинрезистентностью - метформин 1500 мг/сут. Больным также назначалась мембранстабилизирующая терапия* (эссенциале-форте), препараты, улучшающие энергетический метаболизм (рибоксин, метилурацил), антиоксиданты (токоферола ацетат), антагонисты кальция (изоптин, верапамил и др.). Вегетотропная терапия проведена в зависимости от показателей КИТ: симпатолитики (резерпин); а-адреноблокаторы (кардура 1 мг 2 недели и 2 мг 4 недели), Р-адреноблокаторы (корвитол 100 мг). (3-адреноблокаторы сочетали с приемами антагонистов и диуретиков (вероиширон по 200 мг/сут 3-4 недели). Из симпатомиметиков назначали небилет 5 мг по схеме.

Через 6 месяцев отмечено снижение соотношения холестерол/фосфолипиды при НЭО на 37,2%, АКО - 39,7%; в мембранах эритроцитов продуктов ПОЛ: ДК на 66,2 и 66,5%, МДА на 69,4 и 64,8%; ШО -66,4% и 66,7%; повышение активности Са-АТФ-азы на 28,9 и 31,6%, Na-K-АТФ-азы на 29,3% и 30,5%, Mg-АТФ-азы на 29,3 и 30,6% и нормализация интрацеллюлярного пула электролитов, повышение активности альдолазы и креатинкиназы и снижение Г-6-ФДГ. Анализ функционального состояния

вегетативной нервной системы по данным КИГ показал снижение показателя АМ0, ИН и тенденция к повышению значений М0, Дх. В качественном отношении показатели достигают уровня нормотонии при НЭО и симпатикотонии при АКО (в контрольной группе сохраняется нормотонический вариант). На фоне лечения уровень тестостерона снизился на 64,2% при НЭО и 54,8% - при АКО, инсулина на 32,4% и 28,6%, соответственно. Овуляторные циклы отмечены у 16 (27,1%) пациенток с НЭО и у 8 (11,6%) из 69 с АКО. Беременность имела место у 16 (33,3%) пациенток с НЭО и у 8 (17,8%) из 45 женщин с АКО и бесплодием.

III этап заключался в проведении гормональной терапии. При нормогонадотропной недостаточности яичников у 71 пациентки (33 - с НЭО и 38 - с АКО) в составе метаболической терапии назначали марвелон 75 мкг в циклическом режиме в течение 6-12 месяцев, что привело к снижению ФСГ на 69,4% в группе НЭО и на 62,9% в группе АКО и восстановлению овуляторного менструального цикла у 81,8% в группе НЭО и у 68,4% - АКО. При отсутствии эффекта у женщин с бесплодием и аменореей помимо марвелона проводили стимуляцию овуляции хумегоном (150 ME). Менструальный цикл восстановился у 12 пациенток из 28 с вторичной аменореей. Терапия первичной аменореи при АКО (6 пациенток) оказалась неэффективной.

У 28 пациенток с гиперандрогенией снижение концентрации андрогенов и проявлений гирсутизма достигали также применением марвелона с 5-25 дня цикла в течение 6 месяцев с последующим назначением Диане-35 на 3 месяца. Овуляторный менструальный цикл восстановился у 67,2% женщин.

Пациентки с синдромом ПКЯ (29) и СПКЯ (17) получали марвелон в течение 6-12 месяцев. Для стимуляции овуляции применяли кломифена цитрат 50 мг в сочетании с хумигоном 150 ME, после чего отметили статистически достоверное снижение ЛГ, пролактина, тестостерона и кортизола. Овуляцию зарегистрировали у 51,7% пациенток с ожирением и уменьшение объема яичников в группе НЭО на 29,5%, АКО - на 23,9%. Однако у 55,2% пациенток сохранялись мелкокистозные изменения с атретической регрессией. По мнению

других авторов (B.IX Сметник, Л.Г. Тумилович, 1997; Т.В. Овсянникова, 2000; М.А. Геворкян, 2001), эффективность лечения кломифен-цитратом достигает 75-80%, но лучший эффект (70-91%) отмечен при применении гонадотропинов (Е.М Вихляева с соавт., 1997; А.Н. Balen, 2003).

Для лечения 59 пациенток (25 - НЭО и 34 - АКО) с гиперпролактинемией использовали парлодел 5 мг/сут до снижения уровня ПРЛ в сочетании с марвелоном 75 мкг 6 месяцев. Отмечено снижение уровня пролактина на 63,9%, тестостерона на 40,9%, повышение уровня прогестерона на 33,8%. На фоне терапии восстановление овуляторного менструального цикла отмечено у 88,0% пациенток с НЭО и у 67,6% - с АКО.

При гиперплазии эндометрия 47 пациенткам (25 - НЭО и 22 - АКО) назначали Депо-Провера по 150 мг 2 раза в месяц в течение 6 месяцев, после чего атрофия эндометрия была у 17 (68%) в группе НЭО и у 12 (54,5%) с АКО.

Эутиреоидное состояние щитовидной железы у 30 женщин (12 - НЭО и 18 - АКО) с гипотироксинемией (уровень 77-70 нмоль/л) достигалось назначением L-тироксина, йодтирокса и йодида-200, что способствовало повышению уровня .Т4 и Тз, ТТГ. На фоне лечения овуляторный цикл имели 75,0% пациенток с НЭО и 66,7% - с АКО.

Эффективность гормональной терапии заключалась в снижении частоты ДМК с 26,7% до 7,98% при НЭО и с 23,7% до 15,2% - при АКО; гипоменструального синдрома- с 26,7% до 8,31% и с 20,0% до 12,5%, вторичного бесплодия с 26,2% до 7,83% и с 18,2% до 12,9%, соответственно. Восстановление овуляторного цикла было у 83,05% пациенток с НЭО и 68,1% -с АКО, а беременность наступила у 42 (87,5%) при НЭО и у 20 (44,4%) при АКО. У 6 пациенток с первичным бесплодием и первичной аменореей терапия? оказалась неэффективной. Частота гиперплазии эндометрия снизилась с 20,7% до 3,7% при НЭО и с 21,8% до 7,1% - при АКО, поликистоза яичников - с 37,2% до 11,3% и 20,0% до 8,7%, соответственно. Клиновидная резекция яичников рекомендована 25,9% женщин с НЭО и 11,3% - с АКО ввиду неэффективности консервативной терапии.

Лечение 211 беременных проводилось в II этапа, начиная с I триместра у 79 женщин и со II триместра - у 132.

I этап - разгрузочные дни и ограничение жиров до 30 г, легкоусвояемых углеводов до 150 г; при риске развития крупного плода - растительные препараты, снижающие уровень инсулина;

II этап — медикаментозная терапия (липотропные, антиоксиданты, вегетотропные, мембранотропные, антиагреганты, растительные седативные препараты).

Первый курс терапии проводили на 12-14 недели беременности, второй -на 26-28 неделе, третий - на 37-38 неделе. Проводимая метаболическая терапия и коррекция фетоплацентарной недостаточности способствовала снижению частоты невынашивания беременности при НЭО с 25,6% до 12,8% и при АКО -с 13,6% до 9,06% -; гестозов - с 57,8% до 38,5% и 64,5% до 43,1%, соответственно. У женщин с АКО частота маловодия снизилась с 31,9% до 28,6%, при НЭО - с 13,3% до 7,4%.

В родах отмечено снижение несвоевременного излития околоплодных вод с 18,1% до 9,05% - при НЭО и с 28,2% до 14,1% - при АКО; аномалии родовой деятельности - с 13,3% до 6,6% и с 31,8% до 12,7%, кровотечений - с 13,9% до 4,3% и с 17,3% до 6,9%, соответственно. Частота макросомии при НЭО уменьшилась с 33,2% до 16,6%, а гипотрофии при АКО - с 24,5% до 15,3%. Частота острой гипоксии плода в родах при НЭО снизилась с 12,0% до 4,8% и АКО - с 21,8% до 10,9%; синдрома возбуждения ЦНС в неонатальном периоде с 10,9% до 5,4% и с 23,6% до 9,4%, синдрома угнетения ЦНС - с 5,4% до 2,7% и с 17,3% до 8,6%, соответственно. Перинатальная смертность крупных плодов уменьшилась в 2,5 раза (с 42,0%о до 16,8%о), а при гипотрофии - в 1,8 раза (с 58,0% до 32,2%о).

Таким образом, лечение ожирения и его метаболических осложнений во время беременности значительно снижает частоту осложнений беременности и родов, а также улучшает состояние плаценты и плода, снижая частоту гипоксии и патологии ЦНС, гипотрофии и макросомии.

Изучение репродуктивного здоровья у женщин с НЭО (I группа) и АКО (И группа), проведенное на системном (эндокринная и вегетативная нервная система), органном (генитальная и экстрагенитальная патология), клеточном (состояние клеточных мембран и мембранорецепции эритроцитов), молекулярном (исследование гормонов и ферментов) показало однонаправленные изменения этих систем при обеих формах ожирения, что позволяет придти к заключению о ведущей роли ожирения в происхождении нарушений. Не исключена возможность воздействия стресса (нейротоксического влияния инфекционных заболеваний, психологического стресса, патологического течения беременности и родов). У большинства женщин с АКО имеется семейная предрасположенность к возникновению ожирения в детстве или пубертатном возрасте, что приводило к нарушению репродуктивной функции с периода менархе (раннее и позднее менархе, нерегулярные менструальные циклы). У женщин с НЭО нарушения репродуктивной- функции возникают в более позднем возрасте после' патологической беременности и родов.

Как показало проведенное исследование, деление на НЭО и АКО является условным и обе эти формы ожирения могут быть ярким проявлением нейроэндокринных нарушений. Ожирение оказывает негативное влияние на репродуктивную функцию при обеих его формах, особенно при андроидном типе, что согласуется с данными Г.Е. Чернуха (1999) и И.Г. Шестаковой (2001). Андроидный тип ожирения встречался у 64,5% женщин с АКО и 48,2% с НЭО. Характер нарушения менструального цикла изменялся с увеличением степени ожирения от ановуляторных циклов, ДМК до аменореи. Несмотря на молодой возраст обследованных, у них в 3 раза чаще выявляли опухолевидные образования яичников и в 3-5 раз чаще миомы матки в сравнении с женщинами без ожирения, что, безусловно, снижало репродуктивное здоровье и качество жизни. Аналогичные данные получены отечественными авторами (Е.М. Вихляева, 1997; ЕА Богданова, 2001; И.С. Сидорова, 2002).

Ключевым фактором в патогенезе ожирения является гиперинсулинемия

и инсулинрезистентность, патогенетические механизмы которой неизвестны (И.И. Дедов, 2001; С.А. Бугрова, 2001). Инсулинрезистентность оказывает влияние на формирование абдоминального типа ожирения путем гиперактивации опиоидной системы с повышением уровня Р-эндорфина и гонадостимулирующий эффект, стимулируя ФСГ-индуцированный синтез эстрадиола и прогестерона (Nestler et al., 1999) и ЛГ-индуцированный синтез андрогенов (В.А. Real et al., 1997).

Наряду с тем, что у больных с ожирением отмечалась значительная частота ановуляторных циклов и опухолей матки и яичников, они имели в среднем достаточное число беременностей: при НЭО - 5,5, АКО - 3,6; в контрольной группе - 4,5. Однако значительно больше нарушений репродуктивной функции выявлялось в группе женщин с АКО.

Изменения секреции гормонов гипофиза, яичников, надпочечников, щитовидной и поджелудочной железы значительно возрастали в зависимости от степени ожирения. Было обнаружено снижение СТГ и ТТГ, Т3, Т4, Ег и прогестерона и повышение секреции ФСГ, ЛГ, ПРЛ, тестостерона, кортизола и инсулина, что указывает на вовлечение многих эндокринных желез в патологический процесс. Можно полагать, что синдром ожирения, воздействуя на подкорковые центры аппетита и насыщения, тормозит секрецию Гн-РГ и ингибитора ПРЛ и стимулирует секрецию кортиколиберина. Наши данные показали, что ожирение можно рассматривать как нейроэндокринный синдром с системными нарушениями, в том числе и в репродуктивной системе, что согласуется с мнением других авторов (В.Н. Серов, 1995). Повышение секреции ПРЛ, обнаруженное у 42% больных с НЭО и 60% с АКО можно рассматривать как следствие торможения секреции дофамина в подкорковых структурах, что отмечали и другие авторы (Е.В. Мишарина, 1993; Р.А. Манушарова, 1998), либо как следствие хронической стрессовой реакции и влиянии его (кратковременной или долговременной адаптации) на измененный энергетический обмен (Д. Теппермен, X. Теппермен, 1989). Гипофункция яичников наблюдалась у каждой второй пациентки с ожирением. У всех

больных выявлен избыток кортизола, в 2 раза превышающий его концентрацию у здоровых, у больных с АКО уже при I степени ожирения, с НЭО -преимущественно при III степени. Следует отметить, что у 37,7% женщин с НЭО и 20,2% с АКО, вследствие дискорреляции секреции половых и гонадотропных гормонов на фоне длительной ановуляции, сформировались поликистозные изменения в яичниках, а у 21 % больных - гиперандрогения (при НЭО преобладала смешанная форма, АКО - яичниковая).

Маркером инсулинрезистентности явилось снижение числа инсулинсодержащих эритроцитов. Инсулинрезистентность, как следствие гиперинсулинемии (повышение уровня инсулина до 91,17 нмоль/л - АКО, 90,8 нмоль/л - НЭО), отмечена при АКО. Значительное снижение уровня СТГ у женщин с ожирением также способствует развитию гиперинсулинемии, что показано и в исследованиях И.И. Дедова (2000).

Учитывая высокую частоту нарушения репродуктивной функции, осложнений беременности, родов, метаболических изменений, патологии новорожденных у больных с ожирением, можно полагать, что оно не является особенностью морфотипа, его следует рассматривать как синдром с системными изменениями функции ЦНС и эндокринных органов на мембранно-клеточном уровне. Крупный плод является проявлением фетального ожирения и проводить коррекцию патологических нарушений необходимо с периода новорожденности.

1. На основании скринингового исследования 4567 женщин выявлено, что частота ожирения среди женщин репродуктивного возраста составляет 31,02%, из них нейроэндокринная форма - 60,4%, алиментарно-конституциональная - 39,6%.

2. Синдром ожирения независимо от его формы сопровождается выраженными нарушениями нейроэндокринной системы и таких органов как гипофиз, яичники, надпочечники, поджелудочная и щитовидная железа. Одновременно с изменением липидного обмена происходят нарушения

углеводного и водно-электролитного обмена, повышение активности перекисного окисления липидов, системные изменения клеточных мембран, возникает инсулинрезистентность и гиперинсулинемия.

3. Нарушения репродуктивного здоровья у женщин с ожирением с высокой частотой проявляются изменениями менструального цикла при алиментарно-конституциональном ожирении у 98,3% женщин, при нейроэндокринном - у 61,2%. Изменения репродуктивной функции выражаются в виде гиперплазии эндометрия у 32,5% при нейроэндокринном ожирении и у 26,2% - при алиментарно-конституциональном ожирении, поликистоза яичников (37,7% и 20,2%), миомы матки (18,3% и 17,9%), бесплодия (21,2% и 33,6%) и рядом гинекологических заболеваний (84,8% и 79,0%, соответственно). Частота этих видов патологии зависит от степени ожирения. Снижение генеративной функции в связи с формированием бесплодия чаще наблюдается у женщин с алиментарно-конституциональной формой ожирения.

4. Изменения в гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системе женщин с ожирением характеризуются нормогонадотропной недостаточностью яичников (у 42,8% при НЭО и у 45,2% с АКО) с дефицитом Е2 (до 250 пмоль/л), ановуляторными циклами (88,3% и 79,9%), НЛФ (11,7% и 20,1%) и аменореей (15,6% и 26,2%). Функциональная гиперпролактинемия наблюдалась у 38,3% больных с НЭО и 61,7% - АКО); гиперандрогения смешанного генеза у 13% женщин с НЭО и яичникового - у 21,4% - при АКО.

5. При ожирении обнаружена дисфункция большинства эндокринных желез. Выявлено повышение секреции ФСГ, ПРЛ и снижение СТГ, более выраженное при АКО, у женщин с НЭО - при III степени: повышена функция коры надпочечников (гиперкортицизм и гиперандрогения), эндокринная функция поджелудочной железы (гиперинсулинемия), снижена функциональная активность щитовидной железы (гипотироксинемия).

6. У женщин с ожирением установлено напряжение адаптационных реакций с нарушением корреляционных механизмов функциональной активности вегетативной нервной системы с преобладанием симпато-

адреналовой активности над парасимпатической и нейрогуморальной. Состояние повышенного напряжения адаптации обнаружено у 46,5% больных с НЭО в форме симпатикотонии < как компенсированной фазы и гиперсимпатикотонии у 36,4% при АКО как декомпенсированной фазы хронической стрессовой реакции.

7. Одним из механизмов проявления метаболических нарушений синдрома ожирения является накопление в структуре липидного бислоя мембран • эритроцитов продуктов ПОЛ - малонового диальдегида, диеновых коньюгат и шиффовых оснований. Указанные изменения в большей степени представлены у женщин с алиментарно-конституциональным ожирением

8. У женщин с ожирением выявлено накопление трудноокисляемых фракций липидов (сфингомиелина и холестерола), уменьшение содержания легкоокисляемых фракций фосфолипидов (фосфатидилсерина, фосфатидилэтаноламина) в структуре мембран эритроцитов, что приводит к угнетению пластичности клеток, снижению числа инсулинсодержащих эритроцитов и чувствительности специфических мембранорецепторов к инсулину, прогестерону и специфическим медиаторам ВНС - адреналину и ацетилхолину, преимущественно у женщин- с алиментарно-конституциональным ожирением.

9. Выявлено снижение функциональной активности клеточных мембран у женщин с ожирением и нарушением репродуктивной функции, сопровождающееся уменьшением активности ферментов трансмембранного транспорта - Са, - М^, - №/ К - АТФаз, повышением концентрации в клетках

и снижением уровня выявленные чаще у женщин с алиментарно-конституциональным ожирением. Изменяется энергетический обмен: происходит снижение активности альдолазы и креатинкиназы и повышение активности глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы, преимущественно выраженные у женщин с алиментарно-конституциональным ожирением.

10. Высокий риск патологии беременности у женщин с ожирением, связанный с высокой частотой невынашивания, гестозов и

морфофункциональными нарушениями плаценты, гемодинамическими изменениями в сосудах пуповины и аорты плода, что приводит к формированию у беременных внутриутробной гипотрофии при алиментарно-консутитуциональном или крупного плода - при нейроэндокриннном ожирении.

11. Ожирение ведет к увеличению частоты осложнений в родах: несвоевременного излитая околоплодных вод (18,1% - при НЭО и 28,2% - при АКО), аномалий родовой деятельности (13,3% и 31,8%), кровотечений (13,9% и 17,3%, соотвественно). У новорожденных этих матерей увеличивается частота асфиксий (24,1% и 42,4%), нарушений мозгового кровообращения с синдромом угнетения (5,4% и 17,3%) или возбуждения (10,9% и 23,6%), цереброспинальных родовых травм (14,4% и 16,4%).

12. Основой лечения является диетотерапия, которая должна назначаться с появления ожирения в сочетании с липолитическими препаратами и метформином, уменьшающими негативное влияние гиперинсулинемии. В комплексной терапии оправдано применение антиоксидантов и препаратов для стабилизации клеточных мембран. Целесообразно использовать эстроген-гестагенные препараты в расчете на их антигонадотропное действие и регуляцию менструального цикла при ановуляции, ДМК, гиперандрогении, «вторичного» поликистоза по общепринятым методикам. Отмеченная нами эффективность терапии, направленная на редукцию массы тела, заключается в нормализации секреции гормонов (ПРЛ, ФСГ, ЛГ, Ег) и восстановлении овуляторных циклов у 83,05% при НЭО и 68,1%- при АКО.

13. Мультифакторное воздействие ожирения на организм позволяет считать синдром ожирения основной причиной изменений на системном, органном, мембранном уровне.

1. Синдром ожирения вызывает значительные нарушения в репродуктивной системе: от ДМК до аменореи, гипофункцию яичников, гиперпролактинемию, поликистозные изменения в яичниках, гиперандрогению,

миомы матки в 4-5 раз чаще, чем у женщин без ожирения.

2. У больных с синдромом ожирения следует проводить коррекцию массы тела независимо от возраста. Критерии ожирения: ИМТ

ОТ/ОБ £ 0,85; снижение СТГ, повышение уровня инсулина, кортизола и уменьшение числа инсулинсодержащих эритроцитов ниже 68%.

3. Макросомия плода, дети и подростки с ожирением составляют группу риска метаболических осложнений и системных нарушений в организме: в репродуктивной, эндокринной, вегетативной системах, поэтому лечение ожирения у них следует начинать сразу после установления диагноза.

4. Лечение ожирения в группе риска следует проводить путем назначения гипокалорийной диеты (1500 ккал/сут) с включением растительных белков, ограничением соли и углеводов; физической нагрузки в течение 3 месяцев. При снижении массы тела < 3 кг/неделю - медикаментозное лечение ожирения (липамид, липостабил, ксеникал и метформин), вегетотропная, мембранотропная терапия (II этап лечения) в течение 3 месяцев и гормонотерапия (III этап) в течение 3-6 месяцев.

5. Рекомендуется включение в состав комплексной терапии препаратов с первичпым мембранстабилизирующим эффектом (эссенциале, димефосфон и др.); препаратов антиоксидантного действия и с вторичным мембранстабилизируюшим эффектом (тиолы, альфа-токоферол и др.), а также препаратов с вегетотропной фармакологической направленностью (холинолитики, симпатолитики, симпатотоники) под контролем параметров

6. С целью профилактики осложнений беременности и родов у женщин с ожирением рекомендовано проведение медикаментозной терапии в 14, 28 и 38 недель беременности (метаболическая, мембранотропная, вегетотропная и коррекция фетоплацентарной недостаточности).

При лечении новорожденных рекомендуется использовать препараты с вегетотропным, мембранстабилизирующим эффектом в зависимости от показателей КИГ.

7. С целью коррекции патофизиологических проявлений нарушений репродуктивной функции в предгравидарном периоде рекомендованы курсы монотерапии синтетическими прогестинами в циклическом режиме, антиандрогенами при формировании поликистозных яичников и гиперандрогении, стимуляция овуляции гонадотропинами при гормональной недостаточности яичников. Для лечения гиперпластических процессов эндометрия целесообразно применение прогестагенов, у пациенток с функциональной гиперпролактинемией - парлодела.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Профилактика и терапия осложнений у беременных с ожирением: Метод, реком. -Ташкент, 1988, - 21 с. (соавт. Т.К. Шевченко, Л.Н. Черномаз).

2. Профилактика ожирения в условиях женской консультации //Мед. журнал Узбекистана. -1989." -№ 1. -С. 16-18 (соавт. Т.К. Шевченко, Н.Х. Абляева).

3. Функциональная активность щитовидной; железы, у беременных с риском развития крупного плода //Акуш. и гинек. -1988. -№2. -С. 67-68 (соавт. Т.К. Шевченко, Н.Х. Абляева).

4. Крупный плод в современном акушерстве. Ташкент: Изд-во Ибн Сины, 1991. -94 с. (соавт. Т.К.Шевченко).

5. Морфология плаценты при плацентарной недостаточности // Матер. III съезда патоморфологов Узбекистана / -Ташкент, 1997. -С. 115-116 (соавт. В.В. Хачапуридзе).

6. Становление менструальной функции при ожирении //В кн. Современные методы исследования и лечения в медицинской науке и практике и их дальнейшее развитие. - Бишкек, 1998. -С. 494-496. (соавт. Д.Ф. Каримова, В.А Зигизмунд).

7. Социально-гигиеническая характеристика гинекологической заболеваемости женщин с ожирением и влияние на репродукцию// Мед.журнал Узбекистана. -1998.-№ 4.-С. 14-17.

8. Проблемы пре- и менопаузального возраста и гормонзаместительная терапия с использованием овестина //Вестник врачей общей практики. -1998. -№ 3. -С. 35-37. (соавт. Д.Ф. Каримова, Я.Л. Шлиссенгер).

9. Проблемы репродуктивного здоровья при ожирении //Азиатский вестник акуш.-гинек. -1998. -№ 4. -С. 23-25. (соавт. Д.Ф. Каримова).

10. Региональные проблемы репродуктивного здоровья при ожирении //Педиатрия. -Ташкент.-1999 .-Спец.выпуск. -С.200-202. (соавт. Д.Ф. Каримова).

11. Влияние различных форм ожирения на формирование нарушений репродуктивной функции //Педиатрия. -Ташкент.-1999 .-Спец.выпуск. -С. 205207. (соавт. Д.Ф. Каримова, В.А. Зигизмунд).

12. Клиника, диагностика и лечение гинекологических заболеваний у женщин с ожирением: Метод. рекомУ -Ташкент, 1999. -11 с. (соавт. Д.Ф. Каримова, В.А. Зигизмунд).

13. Клинико-патогенетическая характеристика менструальной функции при различных вариантах ожирения //Мед.журнал Узбекистана. -2000. -№ 3. -С. 31-33.

14. Андрогенный статус женщин с ожирением //Бюлл. Ассоц. врачей Узбекистана. -2000. -№ 2. -С. 82-84.

15. Некоторые аспекты патогенеза ожирения и его влияния на репродуктивную систему (обзор) //Меджурнал Узбекистана. -2000.-№1-2. -с.139-142.

16. Ожирение как фактор риска снижения репродуктивного здоровья //Матер. VI съезда акуш.-гинек. Казахстана / -Алматы, 2000. -С. 68.

17. Особенности функционального состояния гипофизарно-яичниковой системы у женщин с различными формами ожирения// Акуш. и гинек. -2001. -№ 5. -С. 35-38. (соавт. Д.Ф. Каримова).

18. Функциональное состояние гипофизарно-яичниковой и гипофизарно-тиреоидной систем у женщин с различными формами ожирения //Вест. Рос. ассоц. акуш.-гинек. -2001. -№ 1. -С. 25-29. (соавт. Д.Ф. Каримова).

19. Сравнительные аспекты течения беременности и родов у женщин с

ожирением// Пробл. беременности. -2001. -№ 4. -С. 26-29.

20. Характеристика структурно-функциональной организации клеточных мембран в системе мать-плод у женщин с различными вариантами ожирения //Российский вестник перинатологии и педиатрии. -2002. -№ 1. -С. 59-60 (соавт. В.И. Крылов).

21. Характеристики вегетативной обеспеченности организма женщин с различными вариантами ожирения и их новорожденных //Пробл. беременности .-2002.-№ 5.-С. 21 -24.

22. Репродуктивная функция женщин с ожирением, проживающих в эндемическом районе Узбекистана //Пробл. беременности.-2003.-№8.-С. 21-24 (соавт. Т.Н. Сокур)

23. Особенности функционирования фето-плацентарного комплекса у беременных с ожирением //Пробл. беременности.-2003.-№8.-С. 11-14.

24. Гормональная недостаточность яичников, обусловленная ожирением //Мать и дитя: Матер. V Рос. форума / -М., 2003. -С. 448-449 (соавт. В.Н. Серов).

25. Особенности функционирования вегетативной нервной системы у беременных с ожирением и их новорожденных //Мать и дитя: Матер. V Рос. форума/ -М., 2003. -С. 87-88 (соавт. В.И. Крылов).

26. Влияние ожирения на формирование плацентарной недостаточности. //Мать и дитя: Матер. V Рос. форума/ -М., 2003. -С. 86-87.

Приложение 2 ПРОГРАММА ВОССТАНОВИТЕЛЬНОГО ЛЕЧЕНИЯ ЖЕНЩИН С ОЖИРЕНИЕМ

РНБ Русский фонд

Напечатано с готового оригинал-макета

Издательство ООО "МАКС Пресс" Лицензия ИДИ 00510 от 01.12.99 г. Подписано к печати 05.01.2004 г. Формат 60x901/16. Усллечл. 3,25. Тираж 100 экз. Заказ 003. Тел. 939-3890,939-3891,928-1042. Телефакс 939-3891. 119992, ГСП-2, Москва, Ленинские горы, МГУ им. М.В. Ломоносова, 2-й учебный корпус, 627 к.