Безопасность токолитиков при лечении преждевременных родов

a Отдел медицинского образования, Окружная больница Линкольна, Линкольн, Великобритания; b Отделение акушерства и гинекологии, Университетская больница Оденсе, Оденсе, Дания; c Институт т клинических исследований, Исследовательское отделение акушерства и гинекологии,Университет Южной Дании, Оденсе, Дания; d Центр инновационных технологий в медицине, Университетская больница Оденсе, Оденсе, Дания; e Отделение хирургии, Университетский Колледж Лондона, Институт Нортвик Парк Университетского городка медицинских исследований, Лондон, Великобритания

Введение: Преждевременные роды являются основной причиной заболеваемости и смертности новорожденных по всему миру, что является очень затратным для системы здравоохранения. Между 22 и 26 неделями беременности каждый последующий день увеличивает выживаемость новорожденного на 3%.

Затронутые темы: Проведя систематический обзор литературы, мы подготовили доклад по применению токолитиков с целью предотвращения преждевременных родов, а также исследовали нежелательные явления со стороны матери и плода, которыми сопровождается использование тех или иных токолитиков. Экспертное мнение: Ни один из существующих в настоящее время токолитиков не был разработан непосредственно с целью лечения преждевременных родов, поэтому многие из них обладают полиорганными побочными действиями. Относительно безопасными для плода являются β2-агонисты, но в редких случаях их применение сопровождается серьезными нежелательными явлениями со стороны организма матери. Напротив, ингибиторы простагландинсинтетазы оказывают потенциально серьезное побочное действие на плод и новорожденного, но незначительное побочное действие на организм матери. В Европе препаратами первого выбора являются атозибан или нифедипин. Применение атозибана является научно обоснованным по сравнению с нифедипином. При аналогичной эффективности атозибан обладает побочными действиями на уровне плацебо, он безопаснее нифедипина, но гораздо дороже. Ключевые слова: Атозибан; нежелательные явления; бета-агонисты; блокаторы кальциевых каналов; нифедипин; агонисты рецепторов окситоцина; преждевременные роды; ингибиторы простагландинсинтетазы; ритодрин; безопасность; токолитики

Преждевременные роды (ПВР), особенно на ранних сроках беременности, являются основной причиной смерти и осложнений среди новорожденных по всему миру.[1–3] Ежегодно отмечается примерно 13 миллионов ПВР (9,6% всех родов), 85% которых приходится на Азию и Африку. В США процент преждевременных родов выше (10,6%), чем в Европе (6,2%) и повысился на 36% за последние 25 лет, особенно на поздних сроках беременности (34 - 36 недель). Установлено, что 28% из 4 000 000 смертей новорожденных во всем мире связаны с ПВР. Целями развития тысячелетия ООН являются снижение детской смертности и улучшение охраны материнского здоровья, которые напрямую связаны со снижением неонатальной смертности и инвалидизации при ПВР. Заболеваемость и смертность, связанные с ПВР, обратно пропорциональны сроку беременности при родах. Так как 50% ПВР происходят после завершения 35 недели беременности, 99% случаев заболеваемости и смертности связаны с ПВР, происходящими до этого срока. В ВК и Ирландии примерно 65% детей, рождающихся на сроке от 22 до 26 завершенных недель беременности, умирают при родах или в отделении интенсивной терапии новорожденных (ОИТН). У выживших детей к возрасту 2,5 лет в 50% случаев диагностируется инвалидизирующее заболевание, причем в 50% этих случаев речь идет о тяжелой инвалидности. Это означает, что к возрасту 30 месяцев только 13% детей живы и не страдают неврологическими нарушениями. [3] Шведское исследование EXPRESS (Исследование экстремально недоношенных детей в Швеции) продемонстрировало, что среди детей, рожденных на сроке 22, 24 и 26 полных недель беременности, смертность составляет 54%, 21% и 2% к первому году жизни, а выживаемость без заболеваний составляет 0,02%, 14,1% и 45,9%. [2] В 2007 году Институт Медицины США подвел итоги, что стоимость ПВР составляет 26,2 биллионов долларов ежегодно. Эта сумма включает стоимость медицинского обслуживания детей (16,9 миллиардов долларов), матерей (1,9 миллиарда долларов), детей с инвалидностью и отставанием в развитии (611 миллиардов долларов), специального образования (1,1 миллиард долларов) и потерю заработка в связи преждевременными родами (5,7 миллиардов долларов). [4] В Великобритании стоимость повторных госпитализаций в течение первых 5 или 10 лет жизни в 20 раз выше у детей, рожденных до 28 недель, по сравнению с детьми, рожденными после 37 недель. [5] Стоимость дня в ОИТН составляет примерно 800 - 1000 евро, психологические затраты при ПВР неисчислимы. Так как данный обзор затрагивает проблемы применения токолитиков при лечении преждевременных родов, проблема тератогенности рассматриваться не будет, а эффективность/действенность токолитиков будет рассматриваться в свете недавно описанных проблем. [6]

Основными показаниями к применению токолитиков являются необходимость (i) применения полного курса глюкокортикоидов перед родами и (ii) перемещения ребенка in utero в медицинский центр с ОИТР. Кроме того, на сроке от 23 до 26 полных недель беременности каждый день ее продления повышает выживаемость на 3%. [7] Соответственно, токолитики также применяются для продления беременности, для обеспечения созревания плода и гипотетического повышения выживаемости и снижения процента инвалидности, хотя исследований токолитиков, демонстрирующих подобный эффект, не проводилось.

1. Ни один из современных токолитиков не был создан специально для предотвращения преждевременных родов.
2. Большая часть токолитиков, кроме атозибана, обладает полиорганными побочными действиями.
3. Относительно безопасными для плода являются β2-агонисты, но в редких случаях их применение сопровождается серьезными нежелательными явлениями со стороны организма матери.
4. Ингибиторы простагландинсинтетазы обладают потенциально серьезными нежелательными явлениями для плода и новорожденного, но незначительными желудочно-кишечными побочными действиями на организм матери.
5. Применение атозибана является научно обоснованным и в большей степени аргументированным, чем нифедипина.
6. При аналогичной эффективности атозибан обладает побочными действиями плацебо, он безопаснее нифедипина, но значимо дороже.

До начала применения фармакологических способов терапии, лечение спонтанных преждевременных родов (СПВР) сводилось к постельному режиму, седации или анальгезии. Механизм действия гидратации организма матери в то время полностью не был полностью разъяснен, но имел фактологическую основу. В миометрии имеются не только рецепторы к окситоцину (ОТ), но рецепторы к вазопрессину V1a, стимуляция которых вызывает сокращения матки. Гидратация материнского организма вызывает снижение секреции вазопрессина и меньшую стимуляцию рецепторов В1а и ОТ (которые обладают перекрестной аффинностью). Алкоголь также подавляет выработку ОТ и вазопрессина задней долей гипофиза, что использовалось при лечении СПВР в 1980-е годы, но он обладал неприемлемыми нежелательными эффектами для матери. В 1982 году Управление по надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (US FDA) разрешило применение ритодрина для лечения СПВР. [8] Этот более специфичный β2-агонист заменил изоксуприн, β1-агонист, разработанный для лечения заболеваний периферических сосудов. В следующем десятилетии β2-агонисты, такие как ритодрин, тербуталин, сальбутамол и фенотерол, были утверждены для лечения СПВР.[9] В 1992 году Канадская группа по лечению преждевременных родов [10] доложила о своих находках, и в то же самое время Левено и Каннингем [11] призвали к переоценке применения β2-агонистов. Вместе с освещением проблем серьезных нежелательных явлений при применении β2-агонистов [12,13] это привело к отказу от применения β2-агонистов в США и других странах. Так как альтернативных токолитиков не существовало (атозибан был зарегистрирован для применения в Европе только в 1999 году), их применение было ограниченным, что привело к развитию движения против применения токолитических препаратов с ограниченной доказательной базой. Эти проблемы отдельно рассмотрены в другом обзоре. [14] Более полные сведения о развитии и начале применения антиокситоциновых токолитиков приведены в другом обзоре. [15]

Современные токолитики, применяющиеся для лечения СПВР, обладают доказательной базой безопасности и эффективности, а также аргументированной стоимостью. Некоторые зарегистрированы для применения в подобных случаях (β2-агонисты и антагонисты к рецепторам вазопрессина/окситоцина), но к большинству препаратов (доноры оксида азота, ингибиторы простагландинсинтетазы [ИПСИ], сульфат магния и блокаторы кальциевых каналов [БКК]) это не относится. Применение «вне инструкции» является обычной практикой, [16] и примерно 75% препаратов в акушерстве, а также 90% препаратов для новорожденных используются вне зарегистрированных показаний. Это происходит не из-за того, что эти препараты продемонстрировали пагубное воздействие, но потому что фармацевтические компании не проводили исследований, доказывающих их эффективность и безопасность в подобных случаях. Только антагонисты к рецепторам ВОТ разрабатывались специально для лечения СПВР. Оставшиеся группы (доноры оксида азота, ИПСИ, БКК, β2-агонисты и сульфат магния) были разработаны с другими целями, но, как выяснилось впоследствии, обладают возможным токолитическим действием. Соответственно, так как их воздействие не является специфическим для рецепторов матки, данные препараты обладают полиорганными побочными действиями. Хотя применение β2-агонистов по всему миру снижается, они все еще используются достаточно широко как терапия второго выбора. Это иллюстрируют некоторые международные руководства по ведению преждевременных родов и рекомендации по применению токолитиков стран Западной Европы, указанные в Таблице 1.

Сульфат магния считается неэффективным токолитиком, потенциально вредоносным для младенцев и неприятным для женщин, настолько, что были получены сообщения о прекращении его применения в качестве токолитика. [17] Несмотря на это, препарат все еще используется в США. Риск гибели плода или новорожденного среди детей, подвергшихся воздействию сульфата магния, был выше (отношение рисков [ОР]): 2,82; 95% доверительный интервал [ДИ]: 1,20 - 6,62) по данным семи исследований с участием 727 детей. [18] Такой результат соответствует данным исследования «Магния и неврологических конечных точек» (MagNET), которое было прервано, хотя высокие показатели смертности при проведении исследования могли быть связаны с другими факторами, например, синдромом трансфузии между близнецами. [19] Смертность при проведении данного исследования связали с применением повышенных доз сульфата магния. [20] Воздействие высоких доз магния в предродовый период может быть связано с повышенным риском внутрижелудочкового кровоизлияния новорожденных (ВЖКИ). [21] Недавний Кохрановский обзор продемонстрировал, что сульфат магния неэффективен для отсрочки или предотвращения ПВР и не обладает очевидными преимуществами в силу исходов для матери и новорожденного. Кроме того, применение сульфата магния как токолитика может повышать риск общей смертности новорожденных и младенцев. [18] Это не соответствует данным по его применению в соответствующих группах женщин с целью получения нейропротективного действия плода, новорожденных и младенцев, где были продемонстрированы благоприятные результаты. [22] Систематический обзор 143 публикаций показал, что применение сульфата магния по сравнению с плацебо или отсутствием терапии значительно повышало риск «любых нежелательных явлений» (ОР: 4,62; 95% ДИ: 2,42 - 8,83; четыре испытания, 13 322 женщин) и необходимость отмены терапии из-за нежелательных явлений (ОР: 2,77; 95% ДИ: 2,32 - 3,30; пять испытаний, 13 666 женщин). [23] Для оценки переносимости и безопасности применения высоких доз сульфата магния при лечении СПВР было проведено ретроспективное когортное исследование с участием 456 женщин. Из них 417 испытывали (91,4%) нежелательные явления. Тяжелые нежелательные явления (отек легких, остановка дыхания, помещение в отделение интенсивной терапии, остановка сердца или смерть) отмечались в 24 (5,3%) случаях. Эти тяжелые нежелательные эффекты отмечались реже при беременности одним плодом и с наибольшей вероятностью - при многоплодной беременности (р < 0,001), когда пациентки получали большие дозы сульфата магния, а также с наибольшей вероятностью получали множественные конкурирующие токолитики (р = 0,04). Применение высоких доз сульфата магния приводило к нежелательным явлениям у 9 из 10 пациенток, и к тяжелым нежелательным явлениям у 1 из 20 пациенток. [24]

Руководства и организации

Королевский колледж ВК по акушерству и гинекологии (RCOG)

При использовании токолитиков предпочтение отдавалось атозибану или нифедипину. Атозибан зарегистрирован для подобных показаний, нифедипин нет. Не должны применяться β2-агонисты.

Немецкое общество акушеров и гинекологов (DGGG)

Не являются препаратами первого выбора. Атозибан, фенотерол и нифедипин равнозначны. Атозибан обладает меньшим числом побочных действий.

Австрийское общество акушеров и гинекологов (OEGGG)

Австрия Австрийское общество акушеров и гинекологов (OEGGG) β-агонисты или атозибан. Атозибан является препаратом первого выбора для конкретных пациентов. Швейцария Нет национального руководства. Не применимо.

GGOLF: Атозибан является препаратом первого выбора (48 ч.), возможно 3 повторных применения. VVOG: Атозибан является предпочтительным препаратом выбора.

Нет национального руководства.

Общество гинекологов Дании (NVOG)

И атозибан, и нифедипин являются препаратами первого выбора.

Руководство по СПВР национального колледжа акушерства и гинекологии Франции (CNGOF)

Атозибан, β2-агонисты и нифедипин являются препаратами первого выбора. При многоплодных беременностях рекомендовано применения атозибана или нифедипина в качестве препаратов первого выбора.

Нет рекомендаций по препаратам первого выбора. Ритодрин и нифедипин эквиваленты. Атозибан является препаратом первого выбора для пациентов группы риска.

Норвежское общество акушеров и гинекологов (NGF)

(1) Атозибан; (2) нифедипин; (3) индометицин; (4) тербаталин

Датское общество акушеров и гинекологов (DSOG)

Рекомендации про применения атозибана как препарата первого выбора.

Нет национального руководства. В разработке.

80% руководств для III уровня госпитализации рекомендовали атозибан как препарат первого выбора.

Руководство по СПВР №10 Испанское общество акушеров и гинекологов (SEGO)

Атозибан применяется как препарат первого выбора.

Нет национальных руководств. Больницами используется внутреннее руководство по СПВР.

Атозибан и нифедипин являются наиболее часто назначаемыми токолитиками. Атозибан назначается при диабете, многоплодной беременности и женщинам, страдающим сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Данные в поддержку применения доноров оксида азота при лечении СПВР незначительны.[25] Действие доноров оксида азота на тонус сосудов организма матери может вести к изменениям кровоснабжения матки и оказывать побочное действие на плод. Вазодилатация может также приводить к таким побочным действиям как приливы, головная боль, гипотензия и тахикардия. [25] При проведении рандомизированного контролируемого исследования Лиса и соавторов [26] наиболее частым нежелательным явлением у матерей была головная боль, но отмечались и другие, такие как тахикардия, ощущение сердцебиения и тошнота, которые при применении глицерилтринитрата были реже, чем при применении ритодрина. Одновременно с повышением частоты головной боли при применении глицерилтринитрата снижалась частота других нежелательных явлений в сравнении с ритодрином или сульфатом магния. [25]

Нами было проведено исследование «безопасности токолитиков, применяемых при ведении преждевременных родов», ограниченное временным промежутком от 1 января 2008 года до 3 декабря 2015 года. Такой выбор был сделан, так как наша группа опубликовала два обзора по данной теме в 2008 году, и целью было обновление данных по аспектам безопасности в данных обзорах.

При проведении поиска было получено четыре руководства/ директивных документа США (Американского колледжа акушеров и гинекологов: «Ведение преждевременных родов» [2012 год]) [28], Австралии (Охрана материнского здоровья Нью Саус Уэльс: «Токолитические препараты для лечения преждевременных родов на сроке до 34 недель беременности» [2011 год]) [29], ВК (Королевский колледж акушеров и гинекологов: «Токолитические препараты при преждевременных родах» [2011 год])[30]и Европы (Европейское общество перинатальной медицины, Исследовательская группа по изучению преждевременных родов: «Руководства по ведению спонтанных преждевременных родов: выявление спонтанных преждевременных родов, диагностика преждевременного разрыва плодных оболочек и инструменты предотвращения преждевременных родов» [2011 год]). [31] Все данные документы вошли в обзор.

Было обнаружено шесть доказательных обзоров , три из которых были найдены в Кохрановской базе данных систематических обзоров [18,32,33], а три – среди обзоров по оценке качества в базе данных докладов по лекарственному воздействию. [34–36] Все шесть документов вошли в данный обзор.

Среди опубликованных исследований в процессе поиска было обнаружено 73 статьи, которые были внимательно рассмотрены на предмет новой информации, вошедшей в данный обзор. К.Д.Л. были проверены тезисы 73 статей, и 34 были признаны относящимися к теме, 19 - не относящимися, 20 - потенциально относящимися. Тезисы были проверены и одобрены Р.Ф.Л.. Пять статей из 20, содержавших дополнительные данные, были расценены Р.Ф.Л. как потенциально имеющие отношение к теме. Они были добавлены к тексту [23,24,37–39]. Из 34 статей, рассмотренных как имеющие отношение к теме, 2 уже были процитированы, 1 представляла собой тезисы более поздней публикации, 14 были обзорными и 13 описывали небольшие, проведенные исследователями испытания, ничего не добавившие к имеющимся литературным данным и подкрепившие существующую доказательную базу. Таким образом, осталось четыре статьи, содержавшие новую информацию [40–43], которые были добавлены и включены в обзор.

β2-Агонисты проникают через плаценту и могут вызывать тахикардию плода, стимулируя миокард напрямую[9]. Они вызывают увеличение ударного объема левого желудочка и объёмную скорость кровотока сердца, снижение пульсационного индекса давления пупочной артерии и повышение давления в артерии мозга[44]. Тем не менее, клиническая значимость данных изменений для плода неясна, так как сложно оценить ишемию миокарда у новорожденных [45]. β2-Агонисты провоцируют гиперинсулинемию и гипогликемию новорожденных, являющуюся реактивным ответом на гипергликемию матери. [46]

Со времени развития и начала применения атозибана , приведшего к началу международного рандомизированного сравнительного исследования [47] и клинического применения, существенных проблем безопасности, связанных с воздействием антагонистов рецепторов ВОТ, не возникало. По данным одного исследования, терапии атозибаном сопутствовало повышение частоты перинатальной смертности в сравнении с плацебо[48], но эти результаты объяснялись исходными различиями между группами терапии и плацебо по причине неравномерной рандомизации на ранних сроках беременности (< 26 завершенных недель) среди женщин, которые были гораздо более предрасположены к СПВР (оценка по измененной шкале Бишопа ). Вазопрессин вырабатывается плодом в ответ на стресс [49], поэтому считалось, что антагонизм в отношении рецепторов к вазопрессину может вести к повышению смертности в группе терапии по сравнению с плацебо. Тем не менее, авторы считают применение атозибана маловероятной причиной смертей, так как более высокие дозы атозибана ранее демонстрировали благоприятный исход перинатального периода, а экспериментальные токсикологические испытания на животных не выявили каких-либо нежелательных явлений. Уровень атозибана в плазме крови плода оказывался незначительным или неопределимым. [50] После одобрения к применению в Европейском Союзе в 2000 году, в июне 2007 года атозибан был одобрен в 67 странах, а суммарный ответ пациентов на применение атозибана после 156 468 курсов терапии не позволил выявить существенных проблем безопасности. [6]

Сообщения о гибели плода, связанные с нифедепиновым токолизом [51], обычно сопровождались несистематическими свидетельствами того, что гипотензия у матери была достаточно тяжелой, чтобы вызвать угрозу для плода и встречались чаще, чем этого можно было бы ожидать[52,53]. Обусловленная нифедипином гипотензия беременных может вести к тяжелой гипотензии и дистрессу плода, требующему экстренного проведения кесарева сечения [54] и смерти плода [51]. Проводилось единственное исследование с продленным периодом последующего наблюдения за детьми, подвергшимися воздействию нифедипина in utero, посвященное изучению их поведенческих и эмоциональных особенностей, качества жизни, двигательной функции, дистрессу родителей, а также образования в сравнении с детьми, подвергшимися воздействию ритодрина in utero. [55] Значительной разницы выявлено не было. Долгосрочное сравнение с плацебо было бы более значимым, но к настоящему времени таких исследований с периодом последующего наблюдения не проводилось.

ИПСИ уменьшают объем амниотической жидкости, вызывая закрытие артериального протока плода, и могут таким образом вызывать гибель плода. Простагландины плода играют важную роль в развитии почек, свертывании крови и регуляции состояния сосудов. Интранатально артериальный проток плода остается расширенным, и висцеральный, и церебральный кровоток регулируются простагландинами. [56] На самом деле, индометацин используется для закрытия незаращенного артериального протока у новорожденных. Соответственно, ИПСИ вызывают преходящие и необратимые явления, такие как снижение кровотока артериального протока и нарушение функции почек плода.[57] Другими исследователями докладывалось об околожелудочковых кровотечениях, преждевременном закрытии артериального протока, нарушении функции почек, некротизирующем колите и бронхолегочной дисплазии. [58– 60] Метаанализ по оценке безопасности новорожденных при применении индометацина показал, что распространенность этих рисков неизвестна в силу ограниченной статистической мощности опубликованных рандомизированных контролируемых исследований. [61] При проведении систематического обзора с метаанализом рассматривались 27 исследований с участием 1731 младенцев, подвергавшихся антенатальному воздействию индометацина. Антенатальное применение индометацина вызывало повышение риска тяжелого кровоизлияния в желудочки головного мозга (от III до IV степени на основании критерия Папила; ОР: 1,29; 95% ДИ: 1,06 - 1,56), некротизирующего энтероколита (ОР: 1,36; 95% ДИ: 1,08 - 1,71) и перивентрикулярной лейкомаляции (ОР: 1,59; 95% ДИ: 1,17 - 2,17). [62] При метаанализе и проведении анализа токолитической терапии была выявлена проблема преждевременного закрытия артериального протока после 32 недель беременности и некротизирующего энтероколита и КЖГМ до 30 недель. [63]

β2-Адренергические рецепторы широко распространены во внематочных тканях, особенно сердечно-сосудистой системы. Стимуляция данных рецепторов вызывает расширение периферических сосудов, снижение сопротивления периферических сосудов и рефлекторную тахикардию, компенсирующую системную гипотензию и вызывающую такие симптомы, как тахикардию, головную боль, ощущение сердцебиения, потливость, тремор и одышку. Частота обычных нежелательных явлений, вызываемых β-агонистами в сравнении с плацебо, приведена в Таблице 2. Соответственно, вероятность прерывания терапии была гораздо выше среди женщин, получающих β-агонисты (пять испытаний, 1081 женщин; ОР: 11,38; 95% ДИ: 5,21 - 24,86). [30] Также отмечался риск аритмий, стенокардии и ишемии миокарда у предрасположенных к ним женщин. [9] За счет влияния на процессы метаболизма и сердечно-сосудистую систему, также с помощью множественных патофизиологических факторов β2-агонисты способны вызывать угрожающий жизни отек легких. Нормальные физиологические механизмы адаптации при беременности могут приводить к увеличению объема плазмы крови и перегрузке ятрогенными жидкостями, а использование небольших объемов гиперосмотических жидкостей может повлечь за собой отек легких. Задержка натрия и воды может вызывать физиологические лекарственно-обусловленные изменения ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. [12] Хотя поступало множество сообщений об отеке легких у женщин, получавших β2-агонисты, их инцидентность колеблется от 0,01% до 9 %, [11,64] а реальные цифры составляют около 0,5%. [12]

Тахикардия, вызванная терапией β2-агонистами, часто приводит к очень коротким фазам сердечного цикла, когда времени недостаточно для наполнения левого желудочка в диастолу. Это провоцирует венозную легочную гиперемию, повышающую риск отека легких. Кроме того, во многих случаях СПВР, особенно на ранних сроках беременности и при инфекциях [65]и обусловленной ими проницаемости пораженных тканей, также имеется предрасположенность к отеку легких. Женщины с отеком легких, вызванным применением β2-агонистов, обычно отвечают на терапию, но было доложено о случаях материнской смертности, [66–69] и на одном этапе 5% акушеров США свидетельствовали о материнской смертности, связанной с применением β2-агонистов. [66]

β2-Агонисты являются диабетогенными и вызывают гипергликемию за счет глюконеогенеза и гликогенолиза, которые стимулируются глюкагоном, вырабатываемым поджелудочной железой. В ответ на это для контроля гипергликемии начинает вырабатываться инсулин, и женщинами, страдающим диабетом, требуется инсулинотерапия для лечения кетоацидоза[67–70]. β2-агонисты также вызывают реактивную гипокалиемию[71–73], сопровождающую гипергликемию и вызванную инсулино-обусловленным поступлением калия внутрь клеток[74–76]. Также докладывалось о возобновлении симптомов гиперкалиемии после отмены тербуталина[77] или ритодрина[78,79]. Гипокалиемия вызывает аритмию, которая повышает риск отек легких. [12,72–74]

Тошнота или рвота

Атозибан обладает побочными действиями на организм плода и матери, а также новорожденных, сопоставимыми с плацебо (Таблица 3). Единственным статистически значимым нежелательным явлением при применении атозибана была тошнота, в основном при его введении в виде болюсных инъекций. При применении атозибана проявлялась всего одна десятая часть всех сердечно-сосудистых побочных действий β2-агонистов (81% в сравнении с 8%), а применение β2-агонистов характеризовалось 15-кратным повышением риска (15% в сравнении с 1%) необходимости прекращения терапии из-за непереносимых побочных действий. [47] Атозибан обладает гораздо большей аффинностью к рецепторам вазопрессина (V1a, V1b и V2), чем к другим ОТ рецепторам, но производится как антагонист ОТ рецепторов в силу специфичности к рецепторам матки. Несмотря на воздействие на вазопрессин, об опасности осложнений для матери к настоящему времени не докладывалось, как и о значимых осложнениях со стороны почек, сердечно-сосудистой или нервной системы. В отличие от β2-агонистов атозибан не противопоказан при диабете или заболеваниях сердца. Теоретически, ОТ антагонизм в тканях, содержащих рецепторы к ОТ, может подавлять образование молока или послеродовые сокращения матки, но короткий период полувыведения и легко обратимое действие атозибана снижают значимость подобных рисков. [80] Было доложено об одном случае отека легких матери при применении атозибана, но отек не был кардиогенным, и скорее всего был связан с использованием микронизированного прогестерона в качестве токолитика. Одним из вспомогательных веществ микронизированного прогестерона является арахисовое масло, и если пациент страдает аллергией на него, применение препарата может привести к необычному исходу.[81]

Ретозибан, специфический высоко аффинный антагонист к рецепторам ОТ, разрабатывается для подавления сокращений матки при СПВР. При проведении фазы II рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования обоснованности концепции, целью которого является подтверждение эффективности и безопасности внутривенного применения ретозибана у женщин со СПВР на сроке от 30 до 35 недель полных беременности, нежелательные явления у матери, плода и новорожденных в группах ретозибана и плацебо были сопоставимы. [43]

Нифедипин является антигипертензивными препаратом, вызывающим вазодилатацию за счет воздействия на гладкую мускулатуру стенки сосудов. [83]Соотношение сосудистых и сердечных явлений при применении нифедипина составляет около 10 : 1. Так как действие нифедипина на сосуды вызывает их расширение, он оказывает на сердце отрицательное хронотропное и миотропное действие, что предрасполагает к кардиодепрессии. [84] У клинически здоровых лиц вызванная нифедипином вазодилатация ведет к стимуляции барорецепторов каротидных артерий и повышение симпатического тонуса каротидного синуса дуги аорты, что компенсирует кардиодепрессию. При инфекции/воспалении при уже максимальной вазодилатации и добавлении нифедипина стимуляция барорецепторов, повышение симпатического тонуса и компенсация со стороны сердца могут не произойти, что приведет к кардиодепрессии. При сопутствующем заболевании сердца, например, легочной гипертензии или кардиомиопатии, и добавлении нифедипина гипотензия, отрицательное хронотропное и ионотропное действие могут также вызывать кардиодепрессию за счет снижения объемной скорости кровотока сердца. При проведении недавнего исследования циркуляция крови плода и плацента оценивались с использованием Допплеровского ультразвукового исследования перед применением нифедипина, а также спустя 24 и 48 часов. Пероральное применение нифедипина не оказывало серьезного воздействия на кровоток матки или плода. Авторы пришли к выводу, что поскольку другими авторами наблюдались значительные изменения, требуются дальнейшие исследования для подтверждения оптимальной дозы нифедипина и его воздействия на гемодинамику [85],[86]. При проведении ретроспективного исследования токолитическое действие нифедипина исследовалось у 138 женщин, не страдающих гипертензией. Через период 8 часов среднее систолическое давление (р < 0,001) и среднее диастолическое давление (р < 0,01) снизилось на 5 мм рт. ст., а частота сердечных сокращений повысилась на 4 уд./мин. (р < 0,001). Авторы пришли к выводу, что токолитическое действие нифедипина было связано с изменениями гемодинамики у не страдающих гипертензией женщин. [37] Соответственно, нифедипин противопоказан женщинам с заболеваниями сердца, и должен использоваться с предосторожностью при диабете или многоплодной беременности в силу риска развития отека легких. [30] Было доложено о том, что нифедипин вызывает отек легких [87,88] у матери, инфаркт миокарда[89,90] , гипоксию,[91] и фибрилляцию предсердий[92]. Так как нифедипин не зарегистрирован для применения при СПВР или других показаний при беременности, о многих случаях ошибочного применения токолиза нифедипином (использованного вне зарегистрированных показаний), вызвавшего тяжелую гипотензию у матери без последующих случаев заболеваемости или смертности, доложено не было. [93] При систематическом обзоре 269 сообщений по теме о нежелательных явлениях у матери и плода, связанных с применением БКК при беременности, их частота варьировалась в зависимости от общей дозы и дизайна исследования. Нежелательные явления чаще встречались у женщин, получавших > 60 мг нифедипина в сутки (отношение шансов [ОШ]: 3,78; 95% ДИ: 1,27 - 11,2; р = 0,017]), а также в сообщениях по данным серии сравнений контролируемых исследований (ОШ: 2,45; 95% ДИ: 1,17 - 5,15; р = 0,018). [86] Мы смогли найти только одно исследование БКК в сравнении с плацебо. [94] Это исследование невысокого качества, с небольшой выборкой, где заключения расходились с предоставленными данными. Обзор нежелательных явлений был приведен для женщин, получавших БКК, в сравнении с женщинами, получавшими плацебо. Тем не менее в заключении статьи в Бангладешском журнале акушерства и гинекологии авторы указали, что «Нифедипин является хорошо переносимыми токолитиком с небольшим количеством побочных действий». [94] При сравнении с другими токолитиками (главным образом, ритодрином), БКК (в основном, нифедипин) характеризуются меньшим числом нежелательных явлений (ОР: 0,32; 95% ДИ: 0,24 - 0,41) и меньшей необходимостью прерывания терапии из-за нежелательных явлений (ОР: 0,14; 95% ДИ: 0,05 - 0,36).

ИПСИ вызывают тошноту, рвоту, гастроэзофагеальный рефлюкс и гастрит. Отмечались случаи дисфункции тромбоцитов, но клинически значимыми они были только у пациентов с сопутствующими нарушениями свертывающей системы крови. [28]

При проведении проспективного когортного исследования с участием 1920 женщин из 28 больниц Нидерландов и Бельгии инцидентность серьезных осложнений у матери после применения различных токолитиков при лечении СПВР в условиях обычной клинической практики оценивалась по отдельности. Из 1920 женщин, получавших токолитики, 1327 получили один курс терапии (69,1%), 282 - последовательные курсы (14,7%) и 311 - комбинированные курсы (16,2%). У четырнадцати женщин развились серьезные побочные действия, требовавшие прекращения терапии, общая инцидентность составила 0,7%. Четыре явления рассматривались как возможно, семь - как вероятно и три - как точно связанные с применением токолитиков.[95] У шести женщин развилось диспноэ, у четырех - гипотензия, у двоих - отек легких, у одной - сердечная недостаточность и гипоксия. В трех случаях отмечалось наличие причинно-следственной связи с применением токолитиков, во всех случаях гипотензия была вызвана применением нифедипина. Четыре из 14 случаев отмечались при беременностях близнецами. При монотерапии токолитиками серьезные нежелательные реакции развивались в 3/175 (1,7%) случаях у женщин, получавших β2-агонисты, и 5/542 (0,9%) случаях у женщин, получавших нифедипин. ОР нежелательных явлений при применении β2-агонистов, нифедипина и атозибана составляло 3,8 (95% ДИ: 1,6 - 9,2), 1,7 (95% ДИ: 0,8 - 4,8) и 0,07 (95% ДИ: 0,01 - 0,4) соответственно. В сравнении с атозибаном ОР нежелательных лекарственных реакций при монотерапии β2-агонистами составило 22,0 (95% ДИ: 3,6 - 138,) а при монотерапии антагонистами кальция – 12 (95% ДИ: 1,9 - 69). Применение нескольких токолитиков привело к пяти серьезным нежелательным лекарственным реакциями (1,6%). Авторы пришли к выводу, что применения β2-агонистов или нескольких токолитиков связано с повышением числа серьезных нежелательных лекарственных реакций. Индометацин и атозибан были единственными препаратами, не вызывавшими серьезных нежелательных лекарственных реакций. [95] При проведении рандомизированного сравнительного исследования нифедипина в сравнении с прогестероном при поддержании токолиза при остановке преждевременных родов эффективность и безопасность нифедипина (20 мг три раза в стуки) и прогестерона (400 мг в сутки) были сопоставимы. Применение нифедипина было в значительной мере связано с развитием побочных действий, и авторы пришли к выводу, что по сравнению с нифедипином прогестерон значительно лучше продлевает беременность у женщин с остановленными ПВР, с лучшим исходом для новорожденного и меньшим числом нежелательных явлений. [38] При проведении ретроспективного исследования типа «случай-контроль» оценивалось влияние сульфата магния и нифедипина на риск развития отека легких. Применение сульфата магния было напрямую связано с развитием отека легких, независимо от того, в качестве токолитического препарата или для профилактики судорог он использовался. [39]

В Западной Европе нифедипин и атозибан являются препаратами первого выбора. Атозибан не зарегистрирован для применения в США и Австралии. При сравнении этих препаратов US FDA было проведено многоцентровое исследование[48] , которое выявило повышенную неонатальную смертность в группе плацебо. Тем не менее, при проведении многоцентрового исследования в США, в отличие от последующих исследований [47], при рандомизации не проводилась стратификация по срокам беременности, а средний срок беременности был более ранним в группе атозибана. Также в два раза большее число женщин (10% в сравнении с 5%) в группе атозибана было включено в исследование до 26 полной недели беременности. Исследование было рандомизированным плацебо-контролируемым, с резервной терапией токолитиками. Другой причиной служило то, что истекал срок регистрации Трактоцил® («Ферринг Фармасьютиказ», Сен-Прё, Швейцария; атозибан), а компания решила не продлять регистрацию в США. С того времени доказательная база атозибана стала более устойчивой, чем у многих других токолитиков, и без сомнений, атозибан обладает наилучшим профилем безопасности из всех токолитиков. Нифедипин продолжает широко использоваться в силу своей дешевизны и вводится перорально, хотя его доказательная база менее устойчива, чем у атозибана. Качественных плацебо-контролируемых исследований не проводилось,[30] а все исследования отличались малой выборкой, что вело к потенциальным статистическим ошибкам. [14] Многие исследования были немаскированными, без анализа терапии, проводились на поздних сроках беременности без рандомизации. Нифедипин часто применялся как препарат второго выбора. Так как исследования не отличались должной статистической мощностью, свидетельства безопасности и эффективности основываются на результатах метаанализа. Из четырех исследований, процитированных в систематическом обзоре Кохрановской базы БКК[96], три продемонстрировали превосходство нифедипина, одно исследование продемонстрировало 60% пользу и было опубликовано одним из соавторов данного обзора, что не рекомендуется Кохрановским центром. Нежелательные явления для матери и плода, связанные с применением БКК, различаются в зависимости от общей дозы нифедипина и дизайна исследования. [86] Оригинальный Кохрановский обзор антагонистов рецепторов ОТ [97] (а именно атозибана) был широко раскритикован ведущими специалистами, имеющими опыт применения данного препарата, во время обратной связи. Они были убеждены, что обзор, наряду с прочим, может содержать непреднамеренные статистические ошибки в пользу БКК, и что анализ был «дефектным» и «не соответствовал высоким стандартам Кохрановских обзоров». Обзор был недавно обновлен[98] , но той же группой авторов, повторивших те же самые ошибки, которые критиковались в изначальном обзоре. [14]

Результаты исследования «Оценка перинатальных исходов после применения специфических токолитиков при ранних родах» (APOSTEL III ) были недавно доложены. [99] Это было сравнительное исследование нифедипина и атозибана при лечении преждевременных родов. Исследование было национальным, многоцентровым рандомизированным контролируемым. Женщины с угрозой преждевременных родов на сроке от 25 до 34 недель беременности с положительным результатом теста на фибронектин плода или разрывом околоплодных оболочек были рандомно распределены в группу терапии нифедипином или атозибаном. Первичный исход оценивался при комплексной оценке смертности и заболеваемости новорожденных. Вторичные исходы оценивали по времени, прошедшему до родов, сроку беременности при родах, дней применения дыхательной поддержки аппаратом ИВЛ, длительности пребывания в ОИТН, наличию судорог, апноэ, асфиксии, диагностированного менингита, пневмоторакса и нежелательных явлений у матери. Экономическая оценка терапии также проводилась. Исследование предоставляет свидетельства оптимального применения токолитиков (при сравнении нифедипина и атозибана) при лечении угрожающих жизни преждевременных родов. Первичный исход был оценен для 248 женщин и 297 детей в группе нифедипина и 255 женщин и 294 детей в группе атозибана. Первичный и вторичный исходы были сопоставимы в обеих группах, и авторы пришли к выводу, что у женщин с преждевременными угрожающими жизни родами нифедипин и атозибан обладают аналогичной частотой нежелательных явлений для новорожденного, но также отмечалось незначительное, но возможно клинически значимое повышение смертности в группе нифедипина, что вызвало вопросы по его безопасности и потребовало проведения дальнейшего анализа. [42]

Идеального токолитика, эффективного на 100% и без побочных действий, не существует. Ни один из используемых в настоящее время токолитиков не был разработан специально для лечения преждевременных родов. Даже атозибан, наиболее специфичный к рецепторам матки препарат, был изначально разработан для лечения дисменореи. Соответственно, большая часть токолитиков обладает полиорганными побочными действиями, некоторые в большей степени, чем остальные. В сравнении с плацебо, β2-агонисты, нифедипин, ИПСИ и атозибан более эффективны при подавлении сокращений матки и продления времени до родов и, таким образом, срока беременности. [82] β2-Агонисты относительно безопасны для плода, но характеризуются редкими и потенциально серьезными нежелательными явлениями у матери. Напротив, ИПСИ обладают потенциально серьезными нежелательными явлениями для плода, но легкими желудочно-кишечными побочными действиями у матери. Применение нифедипина как токолитика увеличивается по мере уменьшения применения β2-агонистов, что вызывает повышение частоты недавно выявленных проблем безопасности матери и плода. Атозибан обладает нежелательными явлениями уровня плацебо, а комбинированное применение токолитиков не рекомендуется. Выбор препарата первого выбора должен быть сбалансирован в отношении эффективности, безопасности и стоимости терапии. Эффективность и стоимость не являются темами данного обзора, но тесно взаимосвязаны, и потому будут вкратце упомянуты. У сульфата магния и доноров оксида азота, таких как глицерилтринитрат, соотношение эффективности и безопасности отражает их неприменимость в качестве токолитиков. Так или иначе, сульфат магния все еще используется в странах мира, в частности, в США. Для рассмотрения остаются β2-агонисты, нифедипин, ИПСИ и атозибан. После публикации обзора Исследователей преждевременных родов Канады (1992 год)[10] и призывов к проведению повторной оценки применения β2-агонистов в США,[11их использование в странах мира стало уменьшаться. β2-Агонисты и ИПСИ, главным образом за счет их профиля безопасности, все еще используют как токолитики, но в основном как препараты второго выбора, а выбор препарата первого выбора происходит между нифедипином и атозибаном. Другие антагонисты рецепторов ОТ продолжают разрабатываться, но пока недоступны на рынке.

До проведения международного сравнительного исследования атозибана и β2-агонистов [47] качество исследований токолитиков было невысоким. Так как 50% ПВР происходит после 35 полных недель беременности, это было простой целью при наборе участниц исследования, но в них также входило много женщин на более ранних сроках беременности. В отличие от международного сравнительного исследования атозибана и β2-агонистов, критериями включения в ранних исследованиях токолитиков являлись только роды, а не измерения изменений шейки матки, такие как расширение/длина или баллы шкалы Бишопа. Так как 50% беременных женщин и 30% акушеров неверно ставят диагноз СПВР на основании наличия родовой деятельности, это означает, что у многих женщин, включенных в исследования, не было истинных СПВР. Все исследования токолитиков использовали ПВР как параметр исхода, хотя это является косвенным параметром при оценке исхода для новорожденного.

Кан и соавторы продемонстрировали, что безопасность нифедипина сомнительна при применении дозы > 60 мг/24 ч. [86] По данным протокола, при проведении исследования APOSTEL могли применяться дозы нифедипина 80 - 100 мг/24 часа. Это могло служить причиной неожиданно высокой смертности (5,4% в сравнении с 2,4%), указанной в результатах. Исследование необычно, если не уникально, за счет использования исхода родов, а не непосредственно ПВР, в качестве переменной первичного результата, и это должно быть использовано в будущих исследованиях токолитиков. Вторичными результатами были исходы для матери и новорожденного. Исходами для матери были смертность и необходимость прекращения применения исследуемого препарата. Являясь обязательным параметром, материнская смертность является простой мерой измерения. Наиболее частой причиной прекращения терапии было прогрессирование родов, а не нежелательные явления. Более эффективным было бы составление перечня нежелательных явлений у матери, например таких, как приводят де Хейс и соавторы (диспноэ, гипотензия, гипоксия, отек легких и сердечная недостаточность).[95] Результаты исследования APOSTEL являются неожиданными и противоречащими результатам де Хейса и соавторов, что может быть вызвано тем, что специфические нежелательные явления не рассматривались. Вес при рождении и срок беременности были одинаковы в обеих группах, как и общий перинатальный исход, хотя в группе атозибана были более часты госпитализации в ОИТН (62% в сравнении с 52%). Это может быть следствием применения различных протоколов ведения новорожденных в разных ОИТН в 19 центрах, включенных в исследование.

Основной целью является разработка более безопасных и более эффективных токолитиков, улучшающих исход для новорожденных. Включение в исследования токолитиков должно проводиться со стратификацией по 34, 30 и 26 полным неделям беременности. Диагностика СПВР должна включать некоторые способы измерения шейки матки, а также сокращений матки, и, возможно, измерения длины шейки матки и/или фибронектина плода (количественный анализ/ качественный анализ). Переменными первичного результата должны служить исход для плода и матери, а не на категорийные переменные ПВР как таковые. В рамках исхода для новорожденных комплексный исход должен заменен на несколько подтипов переменных исходов. Хотя вероятный размер выборки будущих исследований токолитиков не сможет точно продемонстрировать разницу процентного соотношения респираторного дистресс-синдрома (РДС), если РДС делится на легкий (применяется только кислородная камера), средней тяжести (требуется постоянное положительное воздушное давление) и тяжелый (перемежающаяся вентиляция с положительным давлением), разница между малыми числами может быть показательной. Это может касаться и других исходов для новорожденных, для оценки которых могут быть привлечены неонатологи (Таблица 4), что также является необходимым при проведении будущих исследований и длительного периода продленного наблюдения.

В различных регионах мира β2-агонисты и атозибан зарегистрированы для применения в качестве токолитиков, но не зарегистрированы нифедипин и ИПСИ. Регистрация не является основной проблемой, так как установлено, что 75% препаратов при беременности и 90% препаратов для новорожденных применяются вне зарегистрированных показаний. Это происходит не по причине наличия противопоказаний. Чаще всего это связано с отсутствием исследований, демонстрирующих, что применение препарата безопасно и эффективно в данных условиях. Тем не менее, с учащением медицинских тяжб, акцентом на доказательной медицине и внимательным изучением пунктов письменного согласия, клиницисты могут быть вынуждены предупреждать пациентов об ограничениях регистрации того или иного препарата.

При рассмотрении стоимости и безопасности должны быть заданы два вопроса: (i) насколько дорогостоящим будет препарат, до того как покупатели готовы пожертвовать его безопасностью, и (ii) насколько безопасным должен быть препарат, чтобы его стоимость не представляла собой проблему. Кроме того, если препарат А в 10 раз дороже препарата В, а препарат В крайне дешев, то 10-краткая стоимость препарата В все еще будет достаточно незначительной, особенно в сравнении со стоимостью других препаратов, например, применяемых при онкологии, кардиологических заболеваниях и в психиатрии, а также по сравнению с общими затратами в случае ПВР (см. Раздел 1). Помимо медико-юридических последствий, при использовании более безопасных токолитиков сокращение акушерского времени уменьшает необходимость медицинского наблюдения. Это тоже должно учитываться при оценке стоимости лечения. Два недавних исследования по оценке стоимости терапии в Германии и Италии продемонстрировали, что благодаря превосходному профилю безопасности атозибан позволяет снизить затраты больницы, плательщика и соблюсти общие интересы по сравнению с β2-агонистами при лечении СПВР.[40,41]

Краткосрочные (легкой, средней степени тяжести, тяжелые) РДС/СГМ Гипербилирубинемия НЭК НАП Инфекция ВЖКИ Долгосрочные (легкой, средней степени тяжести, тяжелые) Ретролентальная фиброплазия Глухота Нарушения поведения и нервной деятельности Перивентрикулярная лейкомаляция Бронхолегочная гиперплазия Детский церебральный паралич

Р.Ф.Л. принял полномочия и совместно с Я.С.Й. предложил общую схему рукописи и предоставил руководство по стратегии исследования. К.Д.Л. проводил исследования, поиск данных, составление доказательной базы и предоставил первый черновик данной рукописи. Р.Ф.Л. написал раздел «Экспертное мнение», и все три соавтора участвовали в составлении последующих черновиков и окончательной версии.

В прошлом Р.Ф. Лемонт был консультантом и проводил лекции на конференциях, организованных или проходивших при поддержке «Глаксо-Смит-Кляйн», «Санофи-Синтелабо» и «Ферринг Фармасьютиказ» по теме ПВР и, в частности, применения токолитиков. В настоящее время Р.Ф. Лемонт является членом Независимого комитета по учету и сбору информации по лекарственным средствам, ответственным за проведение контролируемых рандомизированных исследований токолитиков. В настоящее время Я.С. Йоргенсен является советником и лектором на конференциях, проводимых «Ферринг Фармасьютиказ». Авторы не являются членами иных организаций и не вступали в финансовое сотрудничество с какой-либо другой организацией, а также не имеют финансового интереса или финансовых конфликтов с предметом изучения или материалами, приведенными в рукописи, помимо раскрытых.