Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему: Прогнозирование и профилактика гиперпластических процессов эндометрия у женщин в перименопаузе
Автореферат диссертации по медицине на тему Прогнозирование и профилактика гиперпластических процессов эндометрия у женщин в перименопаузе
На правах рукописи
Харенкова Екатерина Леонидовна
ПРОГНОЗИРОВАНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА ГИПЕРПЛАСТИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ ЭНДОМЕТРИЯ У ЖЕНЩИН В ПЕРИМЕНОПАУЗЕ
14.00.01 - акушерство и гинекология
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Работа выполнена в ГОУ ВПО «Кемеровская государственная медицинская академия Росздрава».
доктор медицинских наук,
профессор Артымук Наталья Владимировна
доктор медицинских наук, профессор Сутурина Лариса Викторовна (Учреждение Российской академии медицинских наук научный центр проблем здоровья семьи и репродукции человека Сибирского отделения РАМН)
кандидат медицинских наук Кравчук Людмила Анатольевна
(ГОУ ВПО «Иркутский государственный медицинский университет
Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»)
Ведущая организация: ГОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».
Защита состоится 24 декабря 2009г. в 10. 00 часов на заседании диссертационного совета Д.001.038.02 при «Учреждение Российской академии медицинских наук Научный центр проблем здоровья семьи и репродукции человека Сибирского отделения РАМН» (664003, г. Иркутск, ул. Тимирязева, 16).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке «Учреждение Российской академии медицинских наук Научный центр проблем здоровья семьи и репродукции человека Сибирского отделения РАМН»
Автореферат разослан «23» ноября 2009 г.
Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы. Гиперпластические процессы эндометрия -распространенная гинекологическая патология, частота которой существенно увеличивается к периоду возрастных гормональных перестроек в перименопаузе. Высокая распространенность данного заболевания, связь с различными нарушениями менструального цикла и эндокринопатиями, риск предраковых изменений и рака эндометрия — все это определяет актуальность проблемы прогнозирования и профилактики гиперпластических процессов слизистой оболочки полости матки [Краснова Н. В., 2002; Подзолкова H. М., 2007; Tressera F, 2003; Bucler H., 2005; Kaku T., 2006].
Основной теорией возникновения гиперпластических процессов эндометрия считается «эстрогеновая теория». Доказано, что развитию пролиферативных заболеваний эндометрия способствует нарушение метаболизма эстрогенов и увеличение их канцерогенных фракций [Прудников А. В., 2005; Сутурина Л. В., 2008; Doherty J. А., 2005; Tsuchiya Y., 2006]. Однако содержание метаболитов эстроиа у женщин с гиперпластическими процессами эндометрия в перименопаузе до настоящего времени не изучалось, а также до конца не ясна их роль в патогенезе развития этого заболевания.
Исследования последних лет показали, что многие болезни человека являются генетически предопределенными [Barakat R. R., 2002; Ковалева Т. Д., 2006]. В настоящее время установлено наличие полиморфизма генов, кодирующих ферменты, участвующие в синтезе и метаболизме эстрогенов, у женщин с гормонозависимыми опухолями гениталий, в том числе с раком эндометрия [Герасимов А. В., 2006; Коломиец Л. А., 2007; Иленко Е. В., 2008]. Доказано, что мутантные варианты генов цитохромов Р450: CYP1A1, CYP1A2, CYP19, SULT1A1, могут оказывать влияние на частоту возникновения различных форм рака органов репродуктивной системы, что обусловлено участием продуктов этих генов в метаболизме эстрогенов. Однако данные, касающиеся полиморфизма этих генов у пациенток с гиперпластическими процессами эндометрия, отсутствуют.
Проведено большое количество исследований по определению факторов риска гиперпластических процессов эндометрия [Серов В. И., 2004; Коломиец Л. А., 2007; Cavalieri Е., 2000; Zheng W., 2001; Ewertz M., 2005], но при этом отсутствуют информативные компьютерные программы, адаптированные к практическому здравоохранению, по прогнозированию этого заболевания среди популяции женщин в периоде перименопаузы. Недостаточно изучены прогностические возможности генетических и гормональных методов исследования. Разработка комплексной программы прогнозирования необходима для дифференцированного подхода к формированию групп повышенного риска развития заболевания и проведения соответствующих профилактических мероприятий.
До настоящего времени остаются нерешенными вопросы профилактики гиперплазии эндометрия в группах риска. Применение гормональной терапии, назначаемой в этом случае, зачастую сопровождается осложнениями со стороны
некоторых органов и систем, и ограничивается наличием противопоказаний. В связи с этим, перспективным является поиск новых альтернативных, негормональных методов профилактики. В последнее время в качестве терапии некоторых пролиферативных заболеваний широко используется препарат индол-3-карбинол. Эффективность индол-3-карбинола изучена при некоторых доброкачественных пролиферативных заболеваниях: мастопатии, миоме матки, эндометриозе [Киселев В. И., 2007; Сидорова И. С., 2007; Chitini S. R, 2002; Lord R. S., 2002; Zhang X., 2003], однако данный метод для лечения и профилактики гиперпластических процессов эндометрия до настоящего времени не применялся.
Таким образом, изучение некоторых особенностей метаболизма эстрогенов и их генетической детерминанты, сравнительная оценка информативности различных методик прогнозирования гиперпластических процессов эндометрия у женщин в перименопаузе позволят более дифференцированно подходить к формированию группы риска для проведения соответствующей профилактики.
Цель исследования - разработать комплексную программу прогнозирования и профилактики гиперпластических процессов эндометрия у женщин в перименопаузе.
1. Установить содержание 2-гидроксиэстрона, 16а-гидроксиэстрона и их соотношения, общих эстрогенов в моче у женщин в перименопаузе с гиперпластическими процессами эндометрия и без пролиферативных заболеваний эндометрия с различной массой тела.
2. Провести анализ аллельных вариантов генов цитохромов Р450, кодирующих ферменты метаболизма эстрогенов: CYP1A1, CYP1A2, CYP19 и SULT1A1 у женщин перименопаузального периода с гиперпластическими процессами эндометрия.
3. Определить факторы риска и разработать компьютерную программу прогнозирования гиперпластических процессов эндометрия в перименопаузальном периоде.
4. Осуществить сравнительную оценку прогностической ценности различных методик (разработанной компьютерной программы, определения метаболитов эстрогенов в суточной моче, генетических методов исследования) для прогнозирования риска развития гиперпластических процессов эндометрия у женщин в перименопаузе.
5. Оценить влияние индол-3-карбинола на метаболизм эстрогенов при гиперпластических процессах эндометрия у женщин перименопаузального периода.
Изучено содержание 2-гидроксиэстрона, 16а-гидроксиэстрона и их соотношение, общих эстрогенов в моче у женщин в перименопаузе с гиперпластическими процессами эндометрия и без пролиферативных заболеваний эндометрия с различной массой тела. Установлено, что женщины с
гиперпластическими процессами эндометрия в перименопаузе имеют статистически значимо меньшие значения соотношения 2-OHEi/16a-OHEi. При наличии III степени ожирения у женщин с гиперпластическимн процессами эндометрия относительно группы сравнения наблюдается достоверно большие значения 16а-гидроксиэстрона и суммарных эстрогенов, а также более низкий уровень 2-OHEi/16a-OHEi.
Исследован полиморфизм генов метаболизма эстрогенов у женщин в перименопаузе с гиперпластическими процессами эндометрия. Установлено, что для этих пациенток характерно наличие мутантного аллеля А гена CYP1A2 и гетерозиготного генотипа G/A гена SULT1A1.
Проведена оценка чувствительности и специфичности определения полиморфизма генов метаболизма эстрогенов в буккальном соскобе и метаболитов эстрона в моче для прогнозирования гиперплазии эндометрия в перименопаузе.
Проведено исследование влияния индол-3-карбинола в дозе 300 мг в сутки в течение 3 месяцев у женщин с гиперпластическими процессами в перименопаузе на метаболизм эстрогенов. Показано статистически значимое снижение «агрессивного» метаболита 1 ба-гидроксиэстрона и содержания общих эстрогенов, а также увеличение соотношения 2-OHEi/16a-OHEi по окончании курса терапии.
Теоретическая и практическая значимость работы
На основании изучения клинико-анамнестических данных определены факторы риска развития гиперпластических процессов эндометрия в перименопаузе, с использованием пошагового дискриминантного анализа разработана компьютерная программа их прогнозирования, которая обладает чувствительностью - 78,3%, специфичностью - 68,7% при апробации на независимой выборке.
Установлено, что женщины с гиперпластическими процессами в перименопаузе имеют определенные особенности метаболизма эстрогенов: снижение 2-OHEi/16a-OHEi, а также полиморфизм генов, кодирующих метаболизм эстрогенов: наличие мутантного аллеля А гена CYP1A2 и гетерозиготного генотипа G/A гена SULT1 AI.Применение этих методик позволит более дифференцированно формировать группы повышенного риска для проведения соответствующей профилактики.
Проведена сравнительная оценка чувствительности и специфичности различных методик (разработанной компьютерной программы, определения метаболитов эстрогенов в суточной моче, генетических методов исследования) для прогнозирования риска развития гиперпластических процессов эндометрия у женщин в перименопаузе. Наиболее информативным является использование разработанной с применением пошагового дискриминантного анализа компьютерной программы с последующим определением в установленной группе риска соотношения 2-OHEi/16ct-OHEi (чувствительность - 90,9 %, специфичность -70%).
Доказано нормализующее влияние индол-3-карбинола на метаболизм эстрогенов, более выраженное при наличии ожирения. Полученные результаты
открывают возможности для применения индол-3-карбинола как для лечения, так и для профилактики этого заболевания.
Внедрение результатов работы в практику
Результаты работы включены в методические рекомендации «Прогнозирование и профилактика гиперпластических процессов эндометрия» (Кемерово, 2009), которые внедрены в практику работы женских консультаций Кемеровской области.
Материалы диссертации используются в лекциях и семинарах по гинекологии и онкологии у студентов, клинических ординаторов и интернов ГОУ ВПО «КемГМА» Росздрава, а также слушателей циклов общего усовершенствования врачей в системе постдипломного обучения.
Положепия, выносимые на защиту:
1. Женщины с гиперпластическими процессами эндометрия в перименопаузе имеют генетически детерминированные особенности метаболизма эстрогенов: наличие мутантного аллеля А гена СУР1А2 и гетерозиготного генотипа ¿/А гена БЦиП А1, что определяет достоверно меньшие значения 2-ОНЕ1/16а-ОНЕ1.
2. Наиболее информативным для прогнозирования гиперпластических процессов эндометрия в перименопаузе является использование разработанной компьютерной программы с последующим определением в группе риска соотношения 2-ОНЕ1/16а-ОНЕ1, чувствительность этого подхода составляет 90,9%, специфичность -70,0%.
3. Применение индол-3-карбинола у женщин с гиперпластическими процессами эндометрия в перименопаузе способствует снижению 16а-ОНЕ1 и содержанию общих эстрогенов, а также увеличению соотношения 2-ОНЕ1/16а-ОНЕ1.
Основные положения работы были доложены на XI Российской научной практической конференции «Актуальные вопросы акушерства и гинекологии» (Кемерово, 2007), межрегиональной научно-практической конференции «Обеспечение населения высокотехнологичной медицинской помощью - ведущее направление приоритетного национального проекта «Здоровье» (Кемерово, 2007), на XII Российской научной практической конференции «Нерешенные и дискуссионные вопросы в акушерстве и гинекологии» (Кемерово, 2008), на 13-м мировом конгрессе гинекологов-эндокринологов (Флоренция, 2008), на IV съезде акушеров-гинекологов России (Москва, 2008), на межрегиональной научно-практической конференции «Здоровая мать - здоровое поколение» (Кемерово, 2009), на 13-м мировом конгрессе по репродукции человека (Венеция, 2009), обсуждены на межкафедральном совещании кафедр акушерства и гинекологии №1 и 2 ГОУ ВПО КемГМА Росздрава.
Основные результаты диссертации опубликованы в 20 печатных работах, 5 из которых - в рекомендованных ВАК изданиях и 2 - в зарубежном издании. Разработаны методические рекомендации для врачей, утвержденные департаментом охраны здоровья населения Кемеровской области.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 136 листах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа иллюстрирована 26 рисунками и 24 таблицами. Библиографический список состоит из 249 источников (123 отечественных и 126 зарубежных).
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Исследование проводилось на базе гинекологических отделений ГУЗ «Кемеровская областная клиническая больница» и ГУЗ «Кемеровская городская клиническая больница №2» с 2006 по 2009 год и одобрено этическим комитетом ГОУ ВПО «Кемеровская государственная медицинская академия» Росздрава.
Исследование проведено в 4 основных этапа:
I этап - изучение особенностей метаболизма эстрогенов у женщин с гиперпластическими процессами эндометрия (ГПЭ) и без патологии эндометрия перименопаузального периода, а также определение их роли в развитии гиперпластических процессов эндометрия.
II этап - определение факторов риска и разработка компьютерной программы прогнозирования ГПЭ в перименопаузальном периоде, основанной на клинико-анамнестических данных.
III этап — проведение сравнительной оценки информативности различных методик прогнозирования риска ГПЭ у женщин в перименопаузе.
IV этап - оценка влияния индол-3-карбинола на метаболизм эстрогенов и разработка комплексной программы прогнозирования и профилактики гиперпластнческих процессов эндометрия у женщин в перименопаузе.
В обследование включено 488 женщин.
I группу (основную) составили 260 пациенток с ГПЭ. Критериями включения в основную группу явились: 1) возраст перименопаузы (ВОЗ, 2006), 2) наличие простой без атипии гиперплазии эндометрия (на основании результатов гистологического исследования эндометрия), 3) отсутствие гормональной терапии в течение последних 6 месяцев, 4) желание пациентки участвовать в исследовании. Критерии исключения: 1) возраст пациенток менее 45 лет, 2) отсутствие менструаций более 24 месяцев, 3) наличие простой с атипией и сложной гиперплазии эндометрия, 4) участие пациентки в других исследованиях.
II группу (сравнения) составили 228 женщин без патологии эндометрия. Критерии включения: 1) возраст перименопаузы (ВОЗ, 2006), 2) отсутствие пролиферативных изменений эндометрия по данным его гистологического
исследования, 3) отсутствие гормональной терапии в течение последних 6 месяцев, 4) желание пациентки участвовать в исследовании. Критерии исключения: 1) возраст пациенток менее 45 лет, 2) наличие ГПЭ и рака эндометрия по данным гистологического исследования соскоба эндометрия, 3) участие пациентки в других исследованиях.
Для оценки влияния индол-3-карбинола (ИЗК) на метаболизм эстрогенов при ГПЭ методом случайной выборки из пациенток I группы отобрано 20 женщин, которые составили 1а группу до лечения и после лечения.
ГЬ группу сравнения составили 14 пациенток с ГПЭ, которые отказались по какой-либо причине от лечения заболевания медикаментозными препаратами.
Возраст пациенток в обеих группах значительно не различался и составлял 49,3 ± 3,2 и 48,8 ± 3,7 года (р=0,110). Отягощенная наследственность по злокачественным гормонозависимым опухолям репродуктивной системы у пациенток I группы встречалась достоверно чаще, чем в группе сравнения - в 85 (32,6%) и 50 (21,9%) случаях соответственно (р=0,049). Экстрагенитальные заболевания регистрировались у 96,9% и 93,4% пациенток I и II группы (р=0,780). Среди них в обеих группах преобладала патология сердечнососудистой системы - у 90,7% и 76,7% женщин (р=0,239). Заболевания эндокринной системы встречались у 21,5% женщин I группы и 13,1% пациенток II группы (р=0,055). Статистически значимо чаще в I группе по сравнению с пациентками II группы наблюдались заболевания желчевыводящих путей - у 16,1% и 5,7% (р<0,05), варикозное расширение вен нижних конечностей - у 20,4% и 10,9 % (р<0,05).
В среднем одна женщина I группы имела 5,2 ± 3,2 беременности, что было существенно меньше, чем во II группе - 6,7 ± 3,9 (р<0,001). Среднее количество родов на одну пациентку с ГПЭ составило 1,7 ± 0,8, что было также достоверно меньше, чем у женщин группы сравнения - 1,9 ± 0,6 (р<0,001). В I группе одна пациентка в среднем имела 4,5 ± 3,5 аборта, во II группе - 3,2 ± 2,9 аборта (р<0,001). Бесплодием страдали 27 (10,3%) пациенток I группы и 2 (0,8%) пациентки II группы (р<0,001). В основной группе статистически значимо чаще, чем в группе сравнения, выявлялись миома матки (75,5%), эндометриоз различной локализации (20,3%), хронический сальпингоофорит (31,5%) (р<0,001). ГПЭ в анамнезе имели 61 (23,4%) пациентка I группы и 18 (7,8%) женщин II группы (р<0,001). Диагностические выскабливания полости матки по поводу кровотечений проводились в анамнезе у 139 (53,4%) женщин I группы, в группе сравнения значительно реже - у 87 (39,4%) пациенток (р=0,046). Частота ожирения составила 69,2% и 61,8% у женщин I и II групп (р=0,478). У пациенток I группы наблюдалось преимущественно абдоминальное распределение жировой ткани, соотношение ОТ/ОБ составило 0,9 ± 0,1, в то время как в группе сравнения - 0,85 ± 0,1 (р<0,001).
Клинические методы обследования
Проводились общеклиническое и специальное гинекологическое исследования. Оценивались данные объективного исследования: рост, масса тела,
вычислялся индекс массы тела по формуле: ИМТ = масса тела (кг)/рост (м2) (ВОЗ, 1997). В соответствии с рекомендациями ВОЗ (1997) значения ИМТ до 25 кг/м2 расценивались как соответствие веса норме, 25-29,9 кг/м2 - как избыток массы тела, 30-34,9 кг/м2 - как ожирение легкой (I) степени, 35-39,9 кг/м2 -ожирение средней (II) степени, более 40 - ожирение тяжелой (III) степени. Измерялась окружность талии и бедер, после чего определялось соотношение ОТ/ОБ, характеризующее тип ожирения. Величина ОТ/ОБ > 0,85 свидетельствовала об абдоминальном (андроидном) типе ожирения, величина ОТ/ОБ < 0,85 - об глютеофеморальном (гиноидном) типе ожирения.
Инструментальные методы исследования
Ультрасопография органов малого таза осуществлялась с помощью трансабдоминального и трансвагиналыгого датчиков с частотой 3,5 и 5 МГц на аппарате «PICUS» фирмы PAI MEDICAL (2002). Исследования проводили перед назначением ИЗК после диагностического выскабливания, после окончания терапии ИЗК, через 3 месяца от начала лечения на 6-7-й день менструального цикла (количество проведенных исследований - 60).
Эндоскопическое исследование всем больным проводилось операционным гистероскопом фирмы «Schölly» (Германия) по стандартной методике. После завершения гистероскопии производилось лечебно-диагностическое выскабливание слизистой цервикального канала и полости матки (количество проведенных исследований - 488).
Лабораторные методы исследования
Морфологическое исследование (количество проведенных исследований -488) производили после предварительной фиксации кусочков ткани в 10 %-ном нейтральном формалине по методике Р. Д. Лилли (1969). В дальнейшем исследуемый материал заливали парафином, нагретым до 37 °С и срезы толщиной 3-5 мм окрашивали гематоксилин-эозином (для обзорной диагностики), по Ван-Гизону (для обнаружения соединительной ткани), по Броше (для диагностики РНК в ядрах), по Пасс (для выявления мукополисахаридов). Далее препараты просматривались под микроскопом.
Гормональное исследование. Определение количественного соотношения в утренней моче метаболитов эстрогена 2-гидроксиэстрона (2-OHEi) и 16а-гидроксиэстрона (16a-OHEi) (68 исследований) проводили с использованием набора «Estramet 2/16 Elisa» (США) методом иммуноферментного анализа по стандартной методике (в соответствии с прилагаемыми инструкциями) анализатором MULTISKAN ЕХ (Финляндия). Сумма эстрогенов в моче определялась по формуле: (Е1+Е2+ЕЗ)=0,85*(2-ОНЕ1+16а-ОНЕ1) (количество проведенных исследований - 68).
Исследование генетического полиморфизма ферментов метаболизма эстрогенов. В качестве объекта исследования были использованы клетки букального эпителия женщин с ГПЭ и здоровых женщин (количество
проведенных исследований - 257). Забор материала проводили с согласия больных и протоколировали по стандартам этического комитета Российской Федерации.
Геномную ДНК из букального эпителия выделяли методом высокосолевого осаждения белков (Salting-out Protein Method). Концентрацию выделенной ДНК измеряли на спектрофотометре Agilent. Амплификацию специфических участков исследуемых генов проводили методом ПЦР. Для этого использовались специфические праймеры к последовательностям генов CYP1A1, CYP1A2, СУР 19 и SULT1A1 [Mikhailova О. N. et al., 2006].
Генотипирование проводили методом ПДРФ-анализа (полиморфизм длины рестрикционых фрагментов) продуктов ПЦР специфических участков генома с использованием соответствующих ферментов рестрикции:
1) для гена CYP1A1: эндонуклеаза рестрикции Mspl.;
2) для гена CYP1A2: эндонуклеаза рестрикции Apal;
3) для гена CYP19: эндонуклеаза рестрикции SfaNl;
4) для гена SULT1A1: эндонуклеаза рестрикции Hhal.
Анализ продуктов рестрикции осуществляли методом вертикального гель-электрофореза в 10 %-ном полиакриламидном геле. Молекулярно-генетические исследования проводили в ГУ НИИ молекулярной биологии и биофизики СО РАМН (г. Новосибирск) в лаборатории молекулярных механизмов канцерогенеза под руководством профессора JI. Ф. Гуляевой.
Статистическое исследование. Статистическую обработку полученных результатов выполняли с использованием пакета прикладных программ «Excel 2000», «Statistica 6.0». По каждому признаку в сравниваемых группах определяли среднюю арифметическую величину (М) и ошибку средней арифметической (а). Визуализацию распределения параметров в группах определяли с помощью соответствующих частотных гистограмм.
Сравнение групп в случае количественных и порядковых признаков проводили с помощью непараметрического U-критерия Манна-Уитни для независимых выборок. При сравнении показателей в трех и более независимых группах применяли дисперсионный анализ (непараметрический метод Крускала -Уолиса) с последующим попарным апостериорным сравнением групп. Сравнение групп номинальных признаков проводили с помощью критерия //"Пирсона с поправкой Йетса, а если хотя бы одна частота была менее 5, использовали точный метод Фишера. Сравнение генеральных долей проводили с помощью метода Т- Стьюдента и %2
Пирсона. Для оценки взаимосвязи использовали корреляцию Спирмена и ^ Пирсона. Нулевую гипотезу во всех случаях отвергли при критическом уровне значимости р<0,05.
В качестве критерия, определяющего, является ли исследуемый признак фактором риска заболевания, было использовано отношение шансов (odds ratio или ОШ). В случае, когда нет различий между опытной и контрольной группами, т.е. анализируемый признак не имеет рисковой значимости, отношение шансов равно 1. Значения выше единицы указывают на то, что признак может являться
фактором риска. Если величина отношения, ниже единицы, признак является фактором устойчивости.
Чувствительность определяли как вероятность получения положительного результата диагностического теста при наличии болезни, специфичность - как вероятность получения отрицательного результата диагностического теста при отсутствии заболевания. Чувствительность и специфичность теста определяли по формулам: чувствительность = (а/(а + с)) х 100%; специфичность = (d/(b + d)) х 100%, где а - истинно положительный результат, b - ложноположительный результат, с - ложноотрицательный результат, d - истинно отрицательный результат. При разработке компьютерной программы использовали центильный метод и метод пошагового дискриминантного анализа (модуль «Discriminant Analysis»). Включение (или исключение) переменных в модель производилось на основе величины F-статистики.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Содержание метаболитов эстрогенов у женщин с гиперпластическими
процессами эндометрия в перименопаузе
Результаты определения содержания метаболитов эстрона в моче у женщин с ГПЭ и в группе сравнения представлены в таблице 1.
Содержание метаболитов эстрона в моче женщин с гнперпластическими процессами эндометрия и в группе сравнения
Метаболиты I группа (n=34) II группа (n=34) P
2-OHEi, иг/мл 60,51 ± 10,24 66,36 ± 13,94 0,052
16a-OHEi, нг/мл 29,09 ± 11,87 24,64 ±9,14 0,087
2-OHEi/l 6a-OHEi 2,3 ±0,8 2,90 ± 1,2 0,008
У пациенток, страдающих ГПЭ, наблюдались более низкие значения уровня 2-ОНЕ1 (р = 0,052) и более высокие показатели агрессивного метаболита 16а-ОНЕ] (р = 0,087) относительно группы сравнения. Соотношение 2-ОНЕ1/16а-ОНЕ1 у больных с гиперпластическими процессами эндометрия было статистически значимо ниже, чем у женщин без патологии эндометрия (р = 0,008). Диапазон колебания соотношения 2-ОНЕ1/16а-ОНЕ1 у женщин I группы находился в пределах от 0,91 до 4,6, у пациенток II группы - от 0,98 до 5,8.
Результаты проведенного исследования показали отсутствие достоверных различий количества суммарного содержания эстрогенов между группами. В среднем сумма эстрогенов в I группе составила 76,2 ± 13,0 нг/мл, во II группе -77,4 ± 14,5 нг/мл (р = 0,72). Диапазон колебания суммарного содержания
эстрогенов у пациенток I группы находился в пределах от 52,3 до 104,8 нг/мл, у женщин II группы - от 47,7 до 103 нг/мл.
В обеих группах не установлено статистически значимой взаимосвязи между уровнем метаболитов эстрона и степенью тяжести ожирения: в I группе - у? = 0,412, р = 0,814; во II группе - %2= 1,313, р = 0,519.
При определении уровней метаболитов и их соотношения в зависимости от наличия или отсутствия ожирения достоверных различий в группах выявлено не было. Однако в группе пациенток с ГПЭ и ожирением имело место более высокое значение метаболита 16а-ОНЕ1 (27,99 ± 14,14 нг/мл) и низкое содержание 2-ОНЕ1/16а-ОНЕ1 (2,66 ± 1,03) по сравнению с пациентками, страдающими ожирением без патологии эндометрия (23,31 ± 10,29 нг/мл; 2,87 ± 1,04) (р = 0,251; р = 0,535).
У пациенток, страдающих ГПЭ в сочетании с ожирением III степени, наблюдалось более низкое значение соотношения 2-ОНЕ1/16а-ОНЕ1 (1,05 ± 1,08) преимущественно за счет более высокого значения 16а-ОНЕ1 (50,15 ± 14,11 нг/мл) по сравнению с женщинами, страдающими ГПЭ в сочетании с ожирением II степени (2,94 ± 0,8; 23,60 ± 6,66 нг/мл) (р = 0,003; р = 0,021), а также пациентками с ожирением III степени без патологии эндометрия (2,07 ± 1,15; 28,58 ± 20,00 нг/мл) (р = 0,411).
При наличии ожирения у пациенток основной группы наблюдалось большее содержание суммарного содержания эстрогенов - 77,73 ±21,64 нг/мл по сравнению с пациентками II группы - 70,55 ±19,10 нг/мл (р = 0,285).
Таким образом, женщины в перименопаузальном периоде, страдающие ГПЭ, имеют определенные особенности метаболизма эстрогенов. Для них характерно наличие более низкого значения соотношения метаболитов эстрона 2-ОНЕ1/16а-ОНЕ1 преимущественно за счет высокого уровня агрессивного метаболита 16а-ОНЕ1 по сравнению с женщинами аналогичного возраста без пролиферативных заболеваний эндометрия. У пациенток с морбидным ожирением подобные изменения метаболизма эстрогенов выражены наиболее значимо.
Анализ аллельных вариантов генов цитохромов Р450 СУР1А1, СУР1А2,
СУР 19 и 81!ЬТ1А1 у женщин с гиперпластическимн процессами в
Частоты аллелей и генотипов для генов СУРЫ 1, СУР1А2, СУР 19 и 51Л,Т1А1 у группы женщин, страдающих ГПЭ и контрольной группы, а также их ассоциация с риском возникновения пролиферации представлены в таблице 2.
Частоты аллелей и генотипов диких и полиморфных вариантов генов _ CYP1A1, CYP1A2, CYP19 и SULT1A1 _