GINA 2002: может ли лечение бронхиальной астмы у детей стать более эффективным, простым и безопасным?

Появление в 1995 году согласованного международного документа GINA, в котором были изложены основные положения, касающиеся диагностики и лечения бронхиальной астмы (БА), имело большое значение для разработки единой стратегии программной терапии

Появление в 1995 году согласованного международного документа GINA, в котором были изложены основные положения, касающиеся диагностики и лечения бронхиальной астмы (БА), имело большое значение для разработки единой стратегии программной терапии бронхиальной астмы у детей и взрослых во всех странах мира [31]. Целью лечения, согласно новому документу, было достижение контроля над течением болезни путем профилактики симптомов, обострений и неблагоприятных исходов. Предлагаемые программы терапии астмы у детей подразумевали подход «ступень вверх», то есть смену режимов лечения в случае неудовлетворительных клинических результатов в течение 2-4 недель наблюдения. При этом стартовые препараты, рекомендуемые при легкой и среднетяжелой астме, имели сложный режим дозирования (до 4-6 раз в день), не всегда удобные системы доставки, наконец, предполагалось ежедневное использование 2-3 классов препаратов в разных сочетаниях, что в случае неуспеха стартовой терапии неблагоприятно сказывалось на семейном бюджете.

Результаты внедрения этой стратегии оказались неутешительными: в целом только у одной трети пациентов удавалось достичь целей лечения. Исследование структуры потребляемых препаратов, проведенное среди больных БА детей на территории России в рамках программы «Фармакоэпидемиология детской астмы» (ФЭДА), выявило удручающую картину: более половины детей, страдающих тяжелой БА, лечатся кромонами и только 4% пациентов используют в лечении ингаляционные кортикостероиды (ИКС) [2].

Очевидно, что не только новые программы лечения БА порой слишком сложны для врача общей практики, но и боязнь использования гормонов у детей стали препятствием для успешного внедрения основных положений документа GINA 1995. Результаты исследования показали также, что педиатры стремятся «занизить» дозы ИКС, комбинируя их с кромонами, теофиллинами длительного действия, кетотифеном и другими негормональными противовоспалительными препаратами.

Действительно, некоторые известные лекарственные средства обладают аддитивным, усиливающим противовоспалительный эффект ИКС свойством. Этот факт учитывался при создании противоастматических лекарств нового поколения — препаратов комбинированной терапии бронхиальной астмы в одном ингаляторе. В настоящее время существуют два таких препарата: серетид мультидиск и симбикорт турбухалер. Оба они созданы на основе современных достижений молекулярной биологии, которые позволили обосновать преимущественную эффективность комбинации ИКС с пролонгированными β2-агонистами. Серетид мультидиск содержит флутиказона пропионат и сальметерол, симбикорт турбухалер — будесонид и формотерол. GINA 2002 включила оба препарата в программную терапию тяжелой бронхиальной астмы у детей [31], а Update EPR 2 (2002 год) предлагает данные препараты для лечения среднетяжелой и тяжелой БА у детей [20]. Серетид мультидиск — это первый разрешенный к применению в России препарат, позволивший повысить безопасность лечения астмы у детей и значительно упростить режим лечения.

В последние 10 лет ИКС зарекомендовали себя как наиболее эффективные средства для лечения БА у детей [22, 27, 44]. Терапия ИКС способствует снижению тяжести симптомов и бронхиальной реактивности, улучшает функцию легких, предотвращает обострения во всех возрастных группах, включая детей раннего возраста [7,8]. Использование ИКС может также уменьшать риск тяжелых обострений и снижает показатели смертности [45]. Флутиказона пропионат (ФП) является одним из часто применяемых в детской практике ИКС благодаря наилучшему терапевтическому индексу (отношение терапевтического эффекта к нежелательным лекарственным явлениям) при использовании различных доз у пациентов с различной степенью тяжести астмы [28]. Многочисленные клинические исследования показали более высокую эффективность ФП у детей по сравнению с другими средствами базисной терапии [13, 17]. Противовоспалительная активность ФП по меньшей мере в 2 раза выше, чем у других ИКС, что позволяет применять этот препарат в сравнительно меньших дозах [4, 33, 39]. Благодаря своим фармакологическим особенностям ФП имеет хороший профиль безопасности. Оральная системная биодоступность ФП составляет примерно 1%, что как минимум в 10 раз ниже, чем у остальных ИКС [10, 26, 40]. В эквивалентных дозах ФП значительно меньше влияет на систему гипофиз — надпочечники, чем другие ИКС, что особенно важно при лечении детей [28]. Проведенные исследования свидетельствуют о том, что ФП в дозах 100-200 мкг не оказывает влияния на «конечный» рост детей [24, 25]. Многолетний опыт применения ФП не выявил каких-либо значимых побочных эффектов, связанных с применением ФП в рекомендуемых дозах [13, 17, 18, 28].

Сальметерол — активный и высокоселективный β2-агонист. Продолжительность бронходилатирующего эффекта сальметерола составляет 12 часов, в связи с чем он эффективно облегчает ночные и дневные симптомы, снижает потребность в короткодействующих β2-агонистах и обеспечивает профилактическое воздействие при бронхоспазме, вызванном физической нагрузкой [3, 9, 15, 36]. Существует мнение, что именно благодаря длительному протективному эффекту сальметерол полезен для педиатрической практики, так как позволяет предупреждать симптомы БА у детей в течение дня, когда родители на работе, а ребенок, к примеру, находится под присмотром няни, которая, в отличие от родителей, может забыть своевременно выполнить ингаляцию сальбутамола. Получены убедительные доказательства того, что сальметерол не увеличивает смертность и не влияет на естественное течение бронхиальной астмы [14, 30]. В первые годы после начала применения сальметерола он, как и ранее теофиллин и ипратропиум, назначался главным образом пациентам с тяжелой БА. В связи с этим влияние сальметерола на показатели смертности от БА тщательно отслеживалось [30, 34, 38, 43]. Результаты мониторинга более 15 тыс. пациентов дали обнадеживающие результаты: статистически значимой разницы в смертности при назначении сальбутамола (эталон безопасности β2-агонистов в педиатрической практике) и сальметерола не обнаружено [38]. Высокая селективность сальметерола, во много раз превосходящая таковую у известных в настоящее время β2-агонистов, а также его безопасность позволяют использовать препарат с целью длительной терапии БА [1].

Таким образом, два вещества — ФП и сальметерол, использовавшиеся при создании серетида мультидиска, являются наиболее эффективными и безопасными в своих классах антиастматических препаратов и обеспечивают высокую эффективность комбинированного препарата [20, 37, 42]. Недавно проведенные в России многоцентровые клинические исследования, касающиеся оценки комбинированной терапии серетидом мультидиском в группе больных с тяжелой неконтролируемой БА, подтвердили возможность достижения полного контроля над симптомами БА у подавляющего числа пациентов (у 87% больных удалось достичь целей лечения) [46].

Программная терапия БА предполагает увеличение объема базисной терапии, причем для детей, страдающих среднетяжелой и тяжелой БА, это чаще всего означает повышение дозы ИКС. Рекомендуемые дозировки при лечении астмы у детей, указанные в документе GINA 1995, не ограничены и могут быть достаточно высокими, что значительно снижает приверженность терапии среди родителей больных пациентов. Стремясь избежать проявлений системных эффектов ИКС, педиатры стали назначать различные комбинации препаратов, что, к сожалению, не всегда обоснованно с точки зрения фармакологии. Напротив, комбинированная терапия сальметеролом и ИКС является одним из способов повышения эффективности базисной терапии ИКС при среднетяжелой и тяжелой БА. Каковы же преимущества этой комбинации перед другими вариантами, предполагающими применение теофиллинов или антилейкотриеновых препаратов? Включение сальметерола (по сравнению с зафирлукастом) в схему терапии пациентов с неконтролируемой астмой в течение 4 недель приводит к улучшению утреннего показателя ПСВ (30 л/мин против 13 л /мин), увеличению числа бессимптомных дней (22% против 9%) и бессимптомных ночей (31% против 11%) [11]. Большая клиническая эффективность комбинации ИКС и сальметерола, по сравнению с пролонгированными теофиллинами, нашла отражение в документе Update

EPR 2 [23]. Наконец, доказана более высокая эффективность комбинированной терапии сальметеролом и ИКС по сравнению с повышением дозы ИКС [6, 16, 19, 41]. Добавление сальметерола к низким и средним дозам беклометазона или ФП по сравнению с более чем двукратным увеличением дозы ИКС неизменно приводит к более значительному улучшению функции легких и уменьшению симптомов [ 5, 6, 12, 16, 19, 35, 41].

В качестве научного обоснования преимуществ комбинации сальметерол+ИКС можно упомянуть о взаимоусиливающем влиянии на рецепторы этих препаратов: β2-агонисты способны увеличивать активность глюкокортикоидного рецептора, что приводит к ответу на более низкие дозы ИКС; в свою очередь ИКС повышают количество β2-адренорецепторов, увеличивая чувствительность к β2-агонистам [23, 29]

Полученные научные данные позволили противопоставить увеличению (удвоению) дозы ИКС, в случае когда астма у детей не контролируется низкими (доказанно безопасными) дозами, комбинированную терапию серетидом мультидиском. Появление в документе GINA 2002 рекомендаций по включению препаратов для комбинированной терапии в лечение БА у детей явилось важным для педиатрической практики событием и позволило повысить качество лечения при сохранении его безопасности.

Комбинация ФП и сальметерола в одном ингаляторе очень удобна для пациента. Одна ингаляция дважды в день (вместо 2 ингаляций из разных ингаляторов с интервалом во времени, дважды в день) обеспечивает больному более мощное противовоспалительное и бронходилатирующее лечение одновременно. Серетид мультидиск существует в трех дозировках, поэтому доза ФП легко может быть подобрана в соответствии с возрастом ребенка и тяжестью астмы. При использовании одного ингалятора, содержащего, наряду с ИКС, β2-агонист длительного действия, гарантированно не происходит самопроизвольного снижения дозы или отмены кортикостероида в процессе базисного лечения.

Серетид мультидиск — активируемый вдохом порошковый ингалятор с низким внутренним сопротивлением, возможностью контролировать эффективность ингаляции по вкусовым качествам субстанции. Простое устройство ингалятора, не требующее нажатия на клапан баллона и вдоха, позволяет без труда использовать его уже у ребенка раннего возраста (с 4 лет). Наличие счетчика доз облегчает учет оставшихся доз и способствует своевременной замене ингалятора. Это значительно повышает приверженность пациента терапии и улучшает ее результаты.

Таким образом, серетид мультидиск — первый препарат для комбинированной терапии БА, позволяющий воздействовать на все ключевые патофизиологические механизмы бронхиальной астмы и обеспечивающий более высокую эффективность по влиянию на симптомы астмы и функцию легких, чем комбинация ИКС с антилейкотриеновыми препаратами, пролонгированными теофиллинами или удвоение дозы ИКС при монотерапии. Использование серетида мультидиска рекомендовано у детей в качестве стартовой терапии при среднетяжелой и тяжелой БА или при отсутствии контроля над симптомами на низких и средних дозах ИКС, так как терапия этим препаратом отличается большей безопасностью и позволяет лучше контролировать симптомы среднетяжелой и тяжелой астмы.