Автореферат и диссертация по медицине (14.01.19) на тему: Применение методов эндоурологии при лечении хронических циститов у детей
Автореферат диссертации по медицине на тему Применение методов эндоурологии при лечении хронических циститов у детей
На правах рукописи
ПИГАРЕВА АННА ЕВГЕНЬЕВНА
ПРИМЕНЕНИЕ МЕТОДОВ ЭНДОУРОЛОГИИ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ХРОНИЧЕСКИХ ЦИСТИТОВ У ДЕТЕЙ
14.01.19- Детская хирургия
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Уральская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Доктор медицинских наук, профессор Цап Наталья Александровна
Доктор медицинских наук, профессор, заслуженный деятель науки РФ, заслуженный врач РФ ГБОУ ВПО «Омская государственная медицинская академия» Минздрава России
кафедра детской хирургии Ситко Леонид Александрович
Кандидат медицинских наук ГБУЗОО «Детская городская клиническая больница №3»
зав.детским урологическим отд. Лямзин Сергей Иванович
Ведущая организация: ФГБУ «Научный центр здоровья детей» Российской академии медицинских наук
заседании диссерта^__________ .. , , >5.01 при Государственном
бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Омская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации по адресу: 644043, г. Омск, ул. Ленина, дом 12.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО ОмГМА Минздрава России по адресу: 644043, г. Омск, ул. Ленина, дом 12.
диссертационного совета Д.208.065.01 доктор медицинских наук, профессор
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность
Высокий риск развития хронического течения воспаления нижних мочевых путей сохраняет свою значимость и в социальном, и в медицинском аспекте (Лоран О.Б., Синякова Л.А., Косова И.В., 2010). В общей структуре заболеваемости населения РФ болезни мочеполовой системы к концу 1990- х годов составили 7 - 10% (Лопаткин H.A., 2004), а на 2004 год наблюдается прирост урологической заболеваемости почти на 50% (Аполихин О.И., 2004). Распространенность хронического цистита достигает от 29,9% до 84% среди детского населения (Алферов С.М., 2005, Возианов А.Ф., 2002). Без должной терапии остается более 60% случаев острого неосложнегшого цистита, который приобретает хроническое течение (Пушкарь Д.Ю., 2004). В современной медицине лечение детей с хроническим циститом требует специализированной помощи, которая должна осуществляться врачами детскими урологами и нефрологами (AIos J.I., 2005, Vallano A. et al., 2006).
Заболеваемость хроническим циститом высока у женщин и составляет 150 - 200 случаев, а у мужчин значительно ниже - 6 - 8 случаев на 10000 населения в год. Пик заболевания в детском и молодом возрасте характерен для женского пола, тогда как у мужчин хронический цистит встречается в пожилом возрасте (Скрябин Г.Н., 2006). В большинстве случаев этиология циститов инфекционная (Сидоренко C.B., 2005). В основе развития первичного хронического цистита у девочек лежат анатомо-топографические особенности их мочеполовой системы (Захарова И.Н., 2011, Деревянно Т.И., 2009, Елисеева М.Ю., 2005), эндокринные особенности растущего женского организма (Коровина H.A., 2011, Жуковский М.А., 1995).
Ведущим методом диагностики хронического цистита является цистоскопия с биопсией слизистой оболочки мочевого пузыря, что позволяет верифицировать эндоскопическую и морфологическую форму цистита, определить эффективность проводимой терапии, направленную на ликвидацию бактериального агента и восстановление слизистой оболочки и функции мочевого пузыря.
Степень разработанности темы
Одним из основных методов лечения хронического цистита является внутрипузырная терапия. Однако при всем разнообразии предложенных методов терапии хронических циститов у детей многочисленные исследователи отмечают отсутствие стойкого клинического, лабораторного и эндоскопического эффекта используемых сегодня методов (Зуев H.H., 2006, Филипов A.B., 2008, Лоран О.Б., 2010, Зайцев A.B., 2010, Глыбочко П.В., Аляев Ю.Г., Гаджиева З.К., 2011, КурносоваН.В., 2011, Damiano R., 2011).
Все вышеизложенное указывает на нерешенность проблем лечения хронического цистита у детей, что требует продолжения научного поиска по совершенствованию диагностики и способов лечения этого распространенного заболевания в детском возрасте, в связи, с чем и были определены цель и задачи исследования.
Цель исследования - улучшение результатов лечения детей с хроническим циститом путем использования эндоурологических методов.
1. Изучить распространенность, клинико-лабораторные и функциональные особенности течения хронического цистита у детей.
2. Выявить эндоскопические и морфологические проявления хронического цистита, осложняющего течение аномалий мочевыделительной системы.
3. Разработать способ эндовезикалыюго лечения хронического цистита у детей с использованием интравезикального воздействия аквакомплекса глицеросольвата титана.
4. Провести сравнительное исследование непосредственных результатов предложенного эндоурологического метода лечения детей с хроническим циститом с использованием эндоскопического, морфологического и эмиссионного спектрального анализа.
Научная новизна исследования
Обобщен и проанализирован большой клинический материал по лечению детей с различными формами хронического цистита, установлены эндоскопические, морфологические, микробиологические особенности его клинического течения.
Разработан, обоснован и внедрен новый способ эндовезикального лечения хронического цистита у детей с использованием лекарственной композиции 40% водного раствора тизоля с 0,01% раствором диоксидина в сочетании с внутриорганным электрофорезом.
На основе морфологического исследования и метода высокотемпературной электрохимии доказано пролонгированное лечебное воздействие аквакомплекса глицеросольвата титана на воспалительный процесс слизистой оболочки мочевого пузыря.
Установлены преимущества нового способа эндовезикалыюго лечения хронического цистита у детей, отличающегося достижением более стойкой и полноценной клинико-лабораторной и эндоскопической ремиссии воспалительного процесса при уменьшении кратности проводимых курсов лечения.
Практическая значимость работы
Разработан алгоритм диагностической и лечебной тактики у детей с хроническим циститом, предусматривающий преемственность амбулаторного и госпитального этапов, выполнение рутинных и высокотехнологичных методов диагностики и лечения.
Основополагающим элементом комплексной диагностики хронического цистита у детей является первичная и динамическая цистоскопия с биопсией
слизистой мочевого пузыря, морфологической оценкой течения воспалительного процесса в слизистой мочевого пузыря.
Новый способ эндовезикального лечения хронического цистита у детей позволяет провести эффективную санацию микробно-воспалительных изменений в мочевом пузыре, восстановить морфофункциональное состояние слизистой оболочки мочевого пузыря, что избавляет ребенка от клинических проявлений хронического цистита и улучшает его качество жизни.
Положения, выносимые на защиту
1. Разработанный метод диагностики на основе объективизации микробного статуса, эндоскопических и морфофункциональных изменений слизистой мочевого пузыря, включающий лабораторные и инструментальные методы исследования, позволяет установить форму и динамику течения хронического цистита у ребенка.
2. Предложенный способ эндоурологического лечения хронического цистита, заключающийся в использовании эндовезикального электрофареза аквокомплекса глицеросольвата титана, эффективно купирует воспалительный процесс в мочевом пузыре со стойкой положительной динамикой клинических, эндоскопических и морфологических проявлений.
Внедрение в практику и реализация работы
Результаты проведенного исследования используются в работе отделений урологии ГБУЗ СО «Областная детская клиническая больница № 1» и МАУ «Детская городская клиническая больница № 9».
Результаты работы и практические рекомендации, изложенные в диссертации, используются в процессе обучения студентов V курса лечебно-профилактического факультета и VI курса педиатрического факультета, при постдипломной подготовке клинических интернов и ординаторов, курсантов факультета повышения квалификации на кафедре детской хирургии ГБОУ ВПО «Уральская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации.
Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены: XVI Российская научная конференция по детской хирургии, г.Ставрополь, 2009; Областная научно-практическая конференция «Актуальные проблемы нефрологии в педиатрии», г. Екатеринбург, 2009; 66-я Всероссийская научно-практическая конференция молодых ученых и студентов с международным участием «Актуальные вопросы современной медицинской науки и здравоохранения», г. Екатеринбург, 2011; Областное общество детских урологов-андрологов, г. Екатеринбург, 2010; Областная научно-практическая конференция «Актуальные вопросы урологии», г. Екатеринбург, 2011: X
Российский Конгресс «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии», г. Москва, 2011; II Конгресс педиатров Урала, симпозиум «Актуальные проблемы детской урологии - гидрологии», г.Екатеринбург, 2012.
Публикации по теме диссертации
По теме диссертации опубликовано 16 научных работ, 3 из которых в журналах, рекомендуемых ВАК.
Объем и структура диссертации
Диссертация состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Общий объем диссертации 171 страница компьютерного текста. Работа документирована 27 таблицами и 42 рисунками. Библиографический указатель содержит 200 источников литературы, из них 116 отечественных, 84 зарубежных авторов.
СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИОННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ
Работа выполнена на кафедре детской хирургии ГБОУ ВПО «Уральская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения РФ (ректор - д.м.н., профессор Кутепов С.М., заведующая кафедрой - д.м.н., профессор Цап Н.А.) на базе урологического отделения ГБУЗ СО «Областная детская клиническая больница № 1» (главный врач - к.м.н. Боярский С.Н., заведующая отделением
Федорова Н.П.); морфологический раздел диссертации выполнен в ЦНИЛ УГМА (заведующий - д.м.н. профессор Цывьян П.Б., заведующая отделом морфологии - к.м.н. доцент Валамина И.Е.).
В основе данного исследования лежит анализ результатов обследования и лечения 155 детей с диагнозом хронический цистит, находившихся на лечении в отделение урологии СО ГБУЗ ОДКБ №1 за период с 2009 по 2011 годы. В структуре исследованного материала ХЦ встречался чаще у девочек - 146 (94,2%) пациенток. Возраст детей составил от 1 года 3 месяцев до 17 лет. Дизайн исследования основан на 2 клинических группах (рис. 1), пациенты которых отличались методом местного лечения ХЦ.
Основную группу (I гр.) составил 121 ребенок, в лечении которых использован новый способ эндовезикалыюго лечения, включающий внутрипузырное введение лекарственной композиции 40% водного раствора тизоля с 0,01 % раствором диоксидина в сочетании с внутриорганным электрофорезом, в 61,2% случаев в качестве предоперационной подготовки. Средний возраст составил 9,00 (6,00-13,00) лет, 95,9% составили девочки.
Контрольную группу (И гр.) составили 34 ребенка, которым до оперативного лечения в 79,4% случаев выполнялось внутрипузырное введение 1% раствора диоксидина в сочетании с чрескожным электрофорезом 1% раствора сульфата цинка. Средний возраст данной группы составил 8,00 (3,00-12,25) лет, 88,2% составили девочки и 11,8% мальчики. Сочетанная с ХЦ
патология МВС у детей представлена функциональными, органическими и обменными нарушениями (табл. 1).
Рис. 1. Дизайн научного исследования
Функциональные расстройства МВС представлены НДМП у 88 (72,2%) детей I гр. и у 20 (58,8%) пациентов II гр., ПМР у 66 (54,5%) больных [ гр. и у 18 (52,9%) детей II гр., энурезом и неудержанием мочи у 47 (38,8%) пациентов I гр. и в 8 (23,5%) случаях II гр., хронической почечной недостаточностью у 4 (3,3%) детей I гр. и 1 (2,9%) ребенка II группы. Гидронефроз, уретерогидронефроз и редкие аномалии МВС: Ь-образная почка, удвоение почки, мультикистоз, поликистоз, клапан задней уретры, женская гипоспадия, тотальная эписиадия, экстрофия МП, дивертикул МП, уретероцеле выявлены в обеих группах сравнения в 29% и 25% случаев. Склероз почки в 3,9 раза чаще встречался у пациентов I группы. Нефроптоз и мочекаменная болезнь, как следствие обменных нарушений, диагностированы одинаково в обеих группах в 6% и 8% случаев соответственно. Показатели р свидетельствуют о достоверно сравнимых группах.
Сочетанная патология мочевыделительной системы при хроническом цистите у детей
Сопутствующая патология I группа п= 121 II группа п = 34 Р
Нейрогенная дисфункция мочевого пузыря 88 72,2 20 58,8 0,14
Пузырно-мочеточниковый рефлюкс 66 54,5 18 52,9 1.00
Энурез, неудержание мочи 47 38,8 8 23,5 0.11
Гидронефроз, уретерогидронефроз 36 29,7 10 29,4 1,00
Редкие аномалии МВС 31 25,6 8 23,5 0,12
Склероз почки 28 23,1 2 5,9 0,03
Мочекаменная болезнь 10 8,3 3 8,8 1,00
Нефроптоз 8 6,6 2 5,9 1,00
Хроническая почечная недостаточность 4 3,3 1 2,9 1,00
Каждому ребенку проведен комплекс обследований, включающий объективный осмотр, лабораторные, функциональные, ультразвуковые и рентгенологические исследования. Основным методом диагностики ХЦ считаем цистоскопию с морфологическим исследованием слизистой МП. Эндоскопическое исследование МП с биопсией слизистой в двух наиболее измененных участках проводим до и после курса лечения. Всего было выполнено 103 биопсии слизистой оболочки МП, детям младшего и старшего возраста. Показаниями к проведению биопсии слизистой МП являлись: длительное активное течение ХЦ с уточнением степени активности патологического процесса, наличие плоскоклеточной метаплазии эпителия слизистой, констатация врожденного морфологического субстрата ХЦ, определение степени диспластических процессов в зоне поражения слизистой МП, а также уточнение эффективности проводимой терапии.
Для сравнительной оценки морфологических изменений в динамике до и после лечения применили качественные признаки: степень воспалительной лимфоплазмоцитарной инфильтрации; скопление сегментоядерных лейкоцитов; наличие отека, разволокнения коллагеновых структур и склероза подслизистого слоя; сосудистые изменения (полнокровие, лейкостаз); наличие лимфатических фолликулов; наличие очагов плоскоклеточной метаплазии эпителия, фиброза.
С целью объективной оценки местного воздействия лекарственных растворов выполняли эмиссионный спектральный анализ биоптатов слизистой МП до (15) и после (30) проведения инстилляции МП лекарственной композиции 40% водным раствором тизоля с 0,01% раствором диоксидина. Исследование проведено с использованием индуктивно-связанной плазмы на оптическом эмиссионном спектрометре ¡CAP 6300 Duo фирмы «Thermo scientific» (США). Помимо исследования образцов ткани мы провели исследование периферической крови на содержание титана в 2-х группах
сравнения. Через 1 час после проведения инсталляции МП лекарственной композицией 40% водного раствора тизоля с 0,01% раствором диоксидина 10 девочкам (I гр.) осуществили забор периферической крови в объеме 5,0 мл. Также выполнили забор крови 6 здоровым пациентам, которым не проводилось лечение по поводу ХЦ лекарственной композицией тизоля с диоксидином.
Методы статистической обработки
Для исследования была создана на каждого больного формализованная история болезни. Данные внесены в стандартную таблицу Excel персонального компьютера, на котором осуществлялся анализ информации и графическое представление полученных результатов с помощью пакета прикладных программ Biostatistica, Statistica.
Оценка результатов исследования проводилась методами вариационной статистики. Качественные признаки (-/+) описывали простым указанием абсолютного количества (пациентов) и доли (в процентах) для каждой категории. Результаты для показателей, представляющих собой количественные величины, представлены в виде медианы (М) и межквартильного интервала (25%-^75%). Сравнительный анализ качественных показателей проводили с помощью метода «jy-квадрат» с поправкой Йетса и точного метода Фишера. Для оценки различий между группами количественных величин использован критерий Манна-Уитни. Для оценки различий до и после лечения в пределах групп использованы непараметрические критерии: для количественных величин - парный критерий Вилкоксона, для качественных величин - критерий Мак-Немара. Результаты считались статистически значимо отличающимися при уровне значимости р менее 5 % (р<0,05). Все исследования осуществлялись с учетом этических принципов проведения научных исследований с участием человека, принятых Хельсинской декларацией Всемирной медицинской ассоциации (1964) с внесенными поправками на 52-ой сессии Генеральной ассамблеи ВМА в Эдинбурге (Шотландия), октябрь 2000 года.
РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
На этапе первичной диагностики хронического цистита у детей выполнен сравнительный анализ наиболее значимых показателей в I и II группах: лейкоцитурия, бактериальная обссмененгшсть мочи, топографическая и эндоскопическая характеристика МП, патоморфология слизистой МП. Оценка мочевого синдрома показала наличие лейкоцитурии и бактериурии (наличие патогенной микрофлоры более 1*104 колоний образующих единиц в I литре мочи) одинаково в обеих группах сравнения. Наиболее часто выявляемый бактериальный агент - E.coli, который составил у пациентов I гр.63,6% случаев, а во II гр. - 57,1%. Сонография МП констатировала неровный, «размытый» контур МП у 50% детей обеих групп и негомогенное содержимое в МП, с
большим количеством примеси и взвеси у 40% пациентов каждой группы. Данные начального этапа диагностики показали, что обе группы статистически достоверно не отличаются друг от друга.
Оценка состояния слизистой оболочки МП позволила распределить пациентов по формам ХЦ (табл. 2).
Эндоскопические изменения слизистой мочевого пузыря _при хроническом цистите _
I группа II группа Р
Форма ХЦ п = 121 п = 34
Катаральный 28 J 23,1 3 8,8 0,246
Буллезный 62 51.2 22 64,7
Фибринозный 18 14,9 4 11,8
Сочетание буллезного и фибринозного 13 10,7 5 14,7
По результатам цистоскопии катаральный цистит выявлен в 2,6 раз чаще у детей I гр. и составили 23,1% случаев, буллезный цистит в 51,2% случаях I гр. и у 64,7% больных II гр. соответственно. Фибринозный цистит, а также сочетание буллезного и фибринозного цистита диагностировано одинаково в обеих группах от 10,7 до 14,9% случаев. Согласно статистической обработке (р = 0,246) эндоскопические варианты I и II групп достоверно не различаются.
Детальная оценка биоптатов слизистой оболочки МП 32 (26,4%) детей I гр. и 8 (23,5%) пациентов II гр. до лечения определила морфологические варианты ХЦ у детей (табл. 3).
Морфологические изменения слизистой мочевого пузыря _при хроническом цистите до лечения_
Гистологический вариант ХЦ I группа п = 32 II группа п = 8 Р
Катаральный цистит 4 12,5 0 0
Фолликулярный цистит 18 56,2 5 62,5
Плоскоклеточная метаплазия эпителия 7 21,9 1 12,5 0,6
Сочетание фолликулярного и фибринозного цистита 3 9,4 2 25 36
Воспалительные изменения слизистой МП соответствующие гистологически катаральному циститу определены только у 12,5% детей I группы. По результатам гистологии фолликулярный цистит выявлен в обеих группах одинаково. Плоскоклеточная метаплазия эпителия слизистой МП в 1,7 раза выявлена чаще у пациентов I гр. и составила 21,9% случаев. Сочетание
плоскоклеточной метаплазии эпителия с фолликулярным циститом превалировало в 2,6 раза у девочек II гр. и составило 25%.
Методы предоперационной подготовки детей с аномалиями мочевыделительной системы, осложненными хроническим циститом
Всем детям проведено комплексное этиопатогенетическое лечение: антибактериальная терапия, стимуляция микроциркуляции стенки МП, витаминотерапия и фитотерапия, что способствует улучшению уродинамики. Ведущим методом является эндовезикалыюе лечение — инсталляции МП в сочетании с физиотерапевтическими методами воздействия.
Санация мочевых путей с использованием антибактериальной терапии строго с учетом чувствительности к выделенной микрофлоре в 1,5 раза чаше проведена у пациентов II гр. При отрицательных посевах мочи, но выявлении лейкоцитурии использовали уроантисептики в 81% случаях I гр. и у 88,2% детей II гр. У детей младшего возраста применяли фурагин, а у пациентов старше 14 лет - палин. Качественное содержание этиопатогенетического лечения ХЦ было одинаковым в обеих группах.
Эндоскопические методы лечения хронических циститов у детей
Всем пациентам проведено эндовезикальное лечение - инсталляции МП, которые выполнялись в цистоскопическом кабинете, в первой половине дня ежедневно в течение 10 дней. Перед процедурой ребенок самостоятельно мочился. В асептических условиях на цистоскопическом столе под местным обезболиванием гелем катеджель в объеме 1,0 мл, в мочевой пузырь устанавливался уретральный катетер, выводилась остаточная моча с последующим введением лекарственного вещества в объеме 10,0 мл.
Детям I гр. эндовезикальное лечение проведено лекарственной композицией 40% водного раствора тизоля с 0,01% раствором диоксидина. Больным II гр. в полость МП вводили 1% раствор диоксидина. Экспозиция лекарственного препарата в обеих группах составляла от 30 минут до 2 часов, что зависло от возраста ребенка: дети с 3 - 5 лет мочились через 30 минут, с 5 до 12 лет - через 1 час, старше 12 лет - через 2 часа.
После процедуры детям I гр. выполнялось физиолечение -внутриорганный электрофорез на портативном аппарате «Поток - 1». Использовались пластинчатые электроды прямоугольной формы, которые накладывались в проекции МП и пояснично-крестцовую область, через гидрофильную прокладку, электроды оба являются активными. Процедуру дозировали по силе тока и продолжительности воздействия в зависимости от возраста. Пациенты II гр. получали чрескожный электрофорез с 1% раствором цинка (анод) за 2 - 3 часа до инсталляции МП, на портативном аппарате «Поток - 1» (фирма «ЭМА», г. Екатеринбург).
Кратность курсов консервативного лечения составила у пациентов I гр. 2,0 (1,0^3,0) и 3,0 (2,75-^5,0) у больных И гр., где р = 0,001, что говорит о значимой
достоверной разности количества курсов лечения в обеих группах. Положительный результат лечения после однократного курса лечения достигнут в 75,2% случаев I гр. и у 23,5% больных II гр., после двукратного -12,4% детей I гр. и в 14,7% случаях во II гр. Дополнительный третий курс эндовезикального лечения потребовался 9,1% и 32,4% пациентам каждой группы. Более трех курсов проведено 29,4% больным II группы.
Оперативное лечение аномалий мочевыделительной системы, осложненных хроническим циститом
В исследуемых группах более половины детей требовали выполнения эндоскопических малоинвазивных и открытых оперативных вмешательств. Учитывая сочетанную патологию мочевыделительной системы 79 (65,2%) детям I гр. и 19 (55,9%) больным II гр. проведено оперативное лечение (табл. 4). Операции на нижних мочевых путях выполнены 57 (72,1%) пациентам I гр. и 11 (57,9%) детям II группы.
Характер оперативных вмешательств у детей с хроническим циститом и сочетанной патологией мочевыделительной системы
Операция I группа п = 121 II группа п = 34 Р
Эндовезикальная коррекция ПМР коллагеном 43 35,5 14 41,2 0,341
Эндовезикальная коррекция ПМР аутокровыо 12 9,9 3 8,8 0,574
Операция Hynes - Anderson - Kucera 6 5 1 2,9 0,521
Нефрэктомия 3 2,5 0 0 0,473
Нефруретерэктомия 4 3,3 1 2,9 0,698
Операция Cohen 1 0,8 2 5,9 0,121
Дистанционная ударно-волновая литотрипсия 4 3,3 3 8,8 0,021
Трансуретральная резекция клапана уретры 0 0 1 2,9
Пластика шейки мочевого пузыря коллагеном 1 0,8 0 0
Иссечение дивертикула мочевого пузыря 0 0 1 2,9
Пластика мочевого пузыря местными тканями 0 0 1 2,9
Эндовезикальная коррекция ПМР имплантом выполнялась после проведенного курса инсталляций МП. В качестве имплантов использовались коллаген и аутокровь. ЭВКР коллагеном проведена 43 (35,5%) детям I гр. и 14
(41,2%) больным II гр., и аутокровью - 12 (9,9%) детям 1 гр. и 3 (8,8%) детям II группы.
После проведения стандартной цистоскопии под устье патологичного мочеточника в точке 6 часов условного циферблата при нормальном расположении устья выполнялся прокол слизистой в прямом направлении с проведением иглы на глубину 3 - 5 мм в подслизистый слой под заднюю стенку мочеточника. После чего осуществлялась постепенная подача импланта по игле со скоростью 2 мл в минуту. Объем импланта варьировал от 2 до 3 мл под устье одного пораженного мочеточника. После окончания оперативного вмешательства осуществляли контроль гемостаза, при отсутствии кровотечения опорожняли МП посредством установки мочевого катетера и вводили в МП и уретру гель катеджель 5,0 мл.
В раннем послеоперационном периоде назначали обезболивание и пролонгирование курса санации мочевыводящих путей (уросептики). В 1 сутки после операции проводим контрольное УЗИ почек и мочевого пузыря с целью исключения обструкции в области устья мочеточника и повышения давления мочи в чашечно-лоханочной системе почки, а также с оценкой болюса импланта в зоне устья мочеточника, его размеры и расположение.
Неоимплантация мочеточников по Cohen при уретерогидронефрозе выполнена 1 (0,8%) ребенку Г гр. и 2 (5,9%) детям II гр. В единичных случаях пациентам II гр. выполнена: трансуретральная резекция клапана уретры, иссечение дивертикула МП и пластика МП местными тканями при врожденном пороке развития - экстрофии МП. Пластика шейки МП коллагеном проведена 1 мальчику I группы.
На верхних мочевых путях оперативное лечение проведено 13 (16,4%) пациентам I гр. и 2 (10,5%) детям II гр. При обструктивцом гидронефрозе в 2,5% случаях I гр. выполнена операция Hynes-Anderson-Kucera в модификации с внутреннем стентированием мочевыводящих путей. Используются стенты внутреннего дренирования фирмы Cook, которые удалялись посредством цистоскопии через 1 - 1,5 месяца после операции.
Отсутствие функции почки было выявлено у 5,2% пациентов, что потребовало выполнения нефрэктомии с терминальным гидронефрозом у 3 (2,5%) детей I гр., нефруретерэктомии из двух доступов у 4 (3,3%) пациентов I гр. и 1 (2,9%) девочке II гр.
Сочетание с мочекаменной болезнью (наличие конкремента более 5 мм в чашечно-лоханочной системе почки и в мочеточнике) потребовало проведения 7 детям сеансов дистанционной ударно-волновой литотрипсии: в 3,3% случаях I гр. и 8,8% пациентам II гр.
Статистическая обработка показывает, что достоверных отличий по востребованности оперативных вмешательств в группах нет.
Применение лекарственной гелевой композиции тизолъ в лечении детей с хроническим циститом
Композиция 40% водного раствора тизоля с 0,01% раствором диоксидина -представляет собой однородную водную устойчивую суспензию, готовящуюся экстемпорально предприятием «Общество лабораторных исследований медицинских препаратов» (ООО «ОЛИМП», г. Екатеринбург). Тизоль (Т^о^т, Р № 001667/01 - 010807) - аквакомплекс глицеросольвата титана. Гелеобразное нетоксичное гидрофильное лекарственное вещество, обладающее противовоспалительным и противоотечным действием, улучшает трофику и регенерацию тканей. Не обладает токсическим действием, аллергизирующим и местным раздражающим действием.
Разработанный и внедренный в клиническую практику аквакомплекс глицеросольвата титана является неорганической наночастицей обладает высокими свойствами к транскутанной и транстканевой диффузии. Хорошо совмещается с медикаментозными добавками, является консервантом, обеспечивает длительные сроки хранения лекарственных средств, повышает их терапевтическую активность и способствует проведению их к патологическому очагу, полностью высвобождая субстанцию. Не кумулируется в организме. При разведении гелевого препарата до водного состояния с повышением водной концентрации - увеличивается количество наночастиц. В результате чего применение 0.01% раствора диоксидина в композиции тизоль, не теряет своих свойств, хотя концентрация уменьшена в 100 раз, но благодаря большому количеству наночастиц тизоля и его проводниковой способности действие диоксидина не теряется и отсутствует токсическое воздействие большей концентрации.
При сочетании лекарственной композиции тизоля с физическими факторами установлено, что ультразвук не разрушает тизоль и позволяет создавать депо лекарственного вещества в большем объеме на значительной глубине. Электрический ток не изменяет фармакодинамику и фармакокинетику препарата тизоль, усиливает диффузную подвижность тизоля в 2 - 3 раза, глубину проникновения до 2 - 3 см.
Ближайшие и отдаленные результаты лечения хронического цистита у детей
Сравнительная оценка показателей общего анализа мочи после лечения ХЦ достоверно доказала снижение активного проявления мочевого синдрома у детей I гр., так как в значительной степени снизилось количество пациентов с высоким содержанием лейкоцитов и бактерий в моче. Снижение количества эритроцитов в моче отмечается в обеих группах, но достоверное снижение эритроцитов, что говорит об истинном стихании хронического воспаления в слизистой оболочке МП, наблюдается в I гр. в 3,9 раза, тогда как у пациентов II гр. уменьшение эритроцитов происходит в 1,7 раза.
У детей, получивших однократный курс эндовезикапьного лечения, отмечаем отсутствие бактериального агента в посевах мочи в 95,4% случаях,
что доказывает сокращение бактериурии в 8,2 раза. Снижение количества микрофлоры в моче у пациентов II гр. составляет 61,8% случаев, что в 1,1 раза меньше от исходного.
После проведенного курса лечения детям обеих групп выполнен сравнительный анализ качественных и количественных показателей анатомии МП. Четкий и ровный контур МП констатирован при тугом наполнении у 95,8% детей I гр. и 58,8% пациентов во II гр. Неровный «размытый» контур МП выявлен в 11,4 раза реже, чем до курса лечения, а у детей II гр. только в 1Л раза. Доказано, что при ХЦ после лечения композицией 40% водного раствора тизоля с 0,01% раствором диоксидина отмечается значительное уменьшение толщины стенки МП и составляет 2,0(1,5-2,65) мм. Толщина стенки МП у пациентов II гр. после лечения составила 2,0(2,45-3,6) мм. Сравнительная оценка достоверно значимо показывает, что уменьшение толщины стенки МП отмечается в 1,5 раза у детей I гр., тогда как у больных II гр. в 1,3 раза.
Для сравнительного анализа эффективности разработанного метода лечения всем детям выполняли контрольную цистоскопию, констатировали положительную или отрицательную динамику изменений слизистой МП согласно принятому протоколу (табл. 5). Показатель р<0,05 свидетельствует о достоверно значимой разности в сравниваемых группах.
Сравнительная характеристика по формам хронического цистита после проведенного курса эндовезикального лечения
Степень изменения слизистой мочевого I группа II группа
пузыря п = 121 п = 34 Р
Катаральный цистит 10 8,3 3 8,8
Буллезный цистит 20 16,5 15 44.1
Фибринозный цистит 1 0.8 4 11,8
Плоскоклеточная метаплазия эпителия с буллезным циститом 1 0,8 0 0 0.001
Отсутствие патологических изменений слизистой МП 39 31,4 1 2,9
Буллезный цистит, положительная динамика 29 24 2 5,9
Плоскоклеточная метаплазия эпителия, положительная динамика 14 11,6 0 0
Буллезный цистит, отрицательная динамика 1 0,8 4 11.8
Буллезный и фибринозный цистит, 5,9
положительная динамика 6 5 2
Буллезный и фибринозный цистит, отрицательная динамика 0 0 о 8,8
Достигнутые эндоскопические формы ХЦ, как результат эндовезикального лечения у пациентов I гр. значительно отличаются от форм до лечения. При положительной динамике видим отсутствие или уменьшение площади распространения патологических изменений слизистой МП. отсутствие активного течения воспаления слизистой, а именно уменьшение гиперемии и отека слизистой, отсутствие выраженного сосудистого рисунка. Переход буллезной формы ХЦ в катаральную и отсутствие буллезных разрастаний на фоне очагов плоскоклеточной метаплазии эпителия также считаем положительной тенденцией. При отрицательной динамике констатируем обширное распространение буллезных разрастаний по всей поверхности, инъецирование слизистой МП, выраженную трабекулярность стенки МП, рыхлую и отечную шейку МП.
Эндоскопическая картина физиологической слизистой МП без признаков ХЦ визуализирована у 39 (31,4%) детей I гр. и у 1 (2,9%) ребенка II гр., что свидетельствует об эффективности метода эндовезикального лечения при ХЦ, превышающей частоту выздоровления детей I гр. по сравнению со II гр. в 10,8 раза.
Буллезный цистит с положительной динамикой, характеризующийся уменьшением участков буллезных разрастаний или единичными буллами определен у 29 (24,0%) больных I гр. и у 2 (5,9%) пациентов II гр., что доказывает эффективность применения нового метода лечения в сравнении с традиционным методом в 4,1 раза. В 2,1 раза составляет регресс буллезного цистита у пациентов 1-ой группы после лечения. Буллезный цистит в сочетании с плоскоклеточной метаплазией эпителия слизистой МП обнаружен у 1 девочки I гр., что в 13 раз меньше, чем до лечения. Наличие небольших участков плоскоклеточной метаплазии эпителия в шейке МП и единичные буллы в треугольнике отмечены у 5% девочек I гр. и у 5,9% пациенток II гр., а разрастание фокусов фибринозного цистита с увеличением буллезных разрастаний найдено у 8,8% больных II гр. Отрицательная динамика проявлений буллезного цистита констатирована в 0,8% случае I гр. и у 11,8% пациентов II гр.
Сокращение распространения участков плоскоклеточной метаплазии эпителия слизистой МП констатировано только у пациентов I 1р., которые составили 11,6% случаев (меньше в 1,3 раза). Отсутствие динамики при фибринозном цистите более характерно для II гр. - 4 (11,8%) больных в отличие от единичного случая (0,8%) в I группе. Эндопризнаки хронического катарального цистита визуализированы у 10 (8,3%) детей I гр. и у 3 (8,8%) пациентов II гр., что в 2,8 раза меньше у пациентов I гр. и совсем не поменялся показатель во II гр. Таким образом, сравнительный анализ достоверно доказал эффективность метода эндовезикального лечения ХЦ у пациентов I гр., что подтверждено положительной эндоскопической картиной в 87,6% случаев. В группе контроля положительный результат лечения достигнут у 11,8% детей.
Оценка биоптатов слизистой МП после лечения проведена 52 (50,5%) пациентам I гр. и 11 (10,8%) больным II гр. В биоптатах слизистой МП, взятых после эндовезикального лечения у детей I гр., при всех гистологических
формах ХЦ имелась положительная морфологическая динамика (табл. 6). Показатель р=0,001 свидетельствует о достоверно значимой разности в сравниваемых группах.
Морфологические изменения слизистой мочевого пузыря при хроническом цистите после лечения
Заключение гистологии I группа п = 52 II группа п= 11 Р
Отсутствие морфокартины цистита 30 57,7 1 9,1
Фолликулярный цистит 3 5,8 4 36,4
Фолликулярный цистит положительная динамика 12 23,1 1 9,1
Фолликулярный цистит отрицательная динамика 0 0 3 27,3
Плоскоклеточная метаплазия эпителия 3 5,8 1 9Д
Сочетание фолликулярного и фибринозного цистита, положительная динамика 4 7,7 1 5,9
При катаральном цистите после лечения в биоптатах слизистой МП отмечалось уменьшение или отсутствие явлений отека в собственной пластинке слизистой МП, что сопровождалось уменьшением толщины слизистой МП, также отсутствовали явления престаза и сегментоядерной клеточной инфильтрацией. Данная динамика доказывает отсутствие активности процесса у 17 (14%) детей I гр. от общего количества больных с нормальным строением слизистой МП. Морфологическая оценка соответствовала отсутствию проявлений катарального цистита по данным цистоскопии.
Морфология биоптатов слизистой МП после лечения фолликулярного цистита показала отсутствие формирования лимфоидных фолликулов, либо формирование небольших лимфоидных, нечетких скоплений без светлых реактивных центров в собственной пластинке слизистой МП, отсутствие или уменьшение отека и снижение интенсивности воспалительной инфильтрации. Такая положительная морфологическая динамика установлена в 2,4 раза чаще у детей I гр. После проведенного эндовезикального лечения у 10 (19,2%) больных I гр. с морфологически верифицированным до лечения фолликулярным циститом в биоптатах слизистой МП не выявлены лимфоидные фолликулы, что в 2,9 раза меньше, тогда как во И гр. такой морфопризнак только у 1 (9,1%) девочки. Положительная динамика в морфологической картине у 4 (7,7%) детей I гр. и у 1 (5,9%) ребенка И гр. представлена отсутствием лимфоидных фолликулов или наличием нечетких лимфоидных скоплений без реактивных центров в собственной пластинке слизистой МП и очагов плоскоклеточной метаплазии эпителия.
При фолликулярном цистите у 3 (27,3%) больных II гр. после лечения в слизистой МП обнаружено увеличение размеров лимфоидных фолликулов с активным реактивным центром, что указывает на прогрессирование заболевания. Отсутствие динамики в морфологической картине ХЦ, характеризующейся наличием лимфоидных фолликулов с активным реактивным центром, более характерно для детей II гр. - превышает этот показатель в I гр. в 6,3 раза. При сочетании буллезного и фибринозного ХЦ положительная морфологическая динамика отмечена в биоптатах слизистой МП у 4 (7,7%) детей I гр. и у 1 (5,9%) ребенка II гр., что соответствует сокращению локусов фибринозного цистита в 1,2 раза у пациентов I гр. В случаях верифицированного до лечения фибринозного цистита при морфологическом исследовании биоптатов слизистой МП после лечения оценивали участки плоскоклеточной метаплазии эпителия: размеры, активность пролиферации, отсутствие очагов, на фоне клеточно-воспалительной инфильтрации слизистой МП. После лечения у девочек I гр. в 3,8 раза чаще отмечается регресс очагов плоскоклеточной метаплазии эпителия. Присутствие фокусов плоскоклеточной метаплазии эпителия в слизистой МП сохранялось у 9,1% детей II гр., что в 1,6 раза больше, чем у пациентов I гр.
Сравнительный эмиссионный спектральный анализ биоптатов слизистой мочевого пузыря при хроническом цистите у детей
Результаты нового метода диагностики - эмиссионного спектрального анализа (ЭСА) биоптатов слизистой мочевого пузыря (табл. 7) показали повышение количественного содержания титана в слизистой МП после проведения однократного курса инсталляций и составляют 4,1(2,8-17,0) мкг/л. Показатель р=0,001 свидетельствует о достоверно значимой разности до и после лечения.
Результаты эмиссионного спектрального анализа слизистой мочевого пузыря и периферической крови у детей с хроническим циститом
Динамика показателей содержания титана в слизистой мочевого пузыря (п = 15) Р
Результат анализа до лечения, мкг/л 1,0(1,0-1,0) 0,001
Результат анализа после лечения, мкг/л 4,1(2,8-17,0)
Показатели выведения титана из слизистой мочевого пузыря (п - 6)
Результат анализа лечения, мкг/л 19,05(6,25-28,00) 0,028
Результат анализа через 3 месяца после лечения, мкг/л 1,0(0,83-1,00)
Содержание титана в периферической крови у детей (п - 10)
Проба крови после проведения инсталляции мочевого пузыря композицией тизоля, мкг/л 0,086(0,06-0,22) 0,001
Внутритканевое содержание титана в слизистой МП возросло в 4 - 17 раз, по сравнению с тканью слизистой МП до лечения, что доказывает его транстканевое проникновение и лечебный эффект на основе взаимодействия живых тканей с наночастицами.
Проведено исследование 6 образцов слизистой МП детей через 3 месяца после курса инсталляций МП лекарственной композицией 40% водного раствора тизоль с 0,01% раствором диоксидина. Результат ЭСА биоптатов слизистой МП составил 1,0 (0,83-1,0) мкг/л и доказывает, что стойкой, длительной, внутритканевой кумуляции аквакомплекса гицеросольвата титана в межклеточном пространстве слизистой МП не происходит. Однако контрольная биопсия слизистой МП, которая проводилась через 24 часа после инсталляции МП показала наличие титана в материале и тем самым доказывает пролонгированное воздействие глицеросальвата титана в ткани.
Исследования про б периферической крови у детей путем ЭСА показывают увеличение содержания титана в крови после инсталляции 40% водного раствора тизоля с 0,01% раствором диоксидина и составляют 0,086(0,06-Ю.22) мкг/л, что подтверждает трансмукозное диффузное глубокое проникновение препарата тизоль при выполнении метода эндовезикального лечения ХЦ у детей.
1. Хронический цистит у детей осложняет течение патологического процесса при аномалиях мочевыделителыюй системы: при гидронефрозе у 29,7%, прн пузырно-мочеточниковом рефлюксе у 54,2% , при нейрогенной дисфункции мочевого пузыря у 69,7% детей. Оценка мочевого синдрома при хроническом цистите базируется на наличии лейкоцитурии, бактериурии, эритроцитурии и плоского эпителия в равной степени. Инфекционным агентом в 61,7% случаев хронического цистита является кишечная пачочка, титр которой превышает 104 КОЕ/мл.
2. В структуре форм хронического цистита у детей, в т.ч. при сочетании с аномалиями мочевыделителыюй системы, превалирует буллезный цистит (54,2% случаев). Сочетание буллезного и фибринозного циститов встречается только у девочек, установлено в 11,6% случаев, также как и плоскоклеточная метаплазия эпителия мочевого пузыря в 14,2% случаев.
3. Ведущим морфологическим признаком хронического буллезного цистита является формирование лимфоидных фолликулов с реактивным центром размножения в собственной пластинке уротелия. При плоскоклеточной метаплазии эпителия морфологическая картина характеризуется грубыми патологическими изменениями, представленными утолщенным уротелием мочевого пузыря и очагово замещенным многослойным плоским эпителием.
4. Предложенный способ эндовезикального лечения хронического цистита у детей основан на выполнении курса инсталляций мочевого пузыря лекарственной композицией 40% водного раствора тизоля с 0,01% раствором
диоксидина в сочетании с внутриорганным электрофорезом. Лечебный эффект применения лекарственной композиции аквакомплекса глицеросольвата титана обусловлен механизмом транстканевого проникновения наночастиц препарата в стенку мочевого пузыря, что подтверждается результатами эмиссионного спектрального анализа биоптатов слизистой.
5. Способ лечения хронического цистита у детей на основе воздействия на уротелий мочевого пузыря аквакомплекса тизоля и диоксидина позволяет добиться длительной стойкой клинической ремиссии заболевания, ликвидации воспалительного процесса в слизистой мочевого пузыря в 87,6% случаев по результатам эндоскопии и в 88,5% по признакам восстановления нормальной
морфологической структуры слизистой.
1. Дети, страдающие хроническим циститом, должны получить на первичном этапе диагностики комплексное урологическое обследование для установления достоверного и полного клинического диагноза, отражающего наличие у ребенка сочетанных пороков развития и заболеваний мочевыделительной системы.
2. Эндоскопический диагностический этап у детей с хроническим циститом является ведущим в алгоритме обследования ребенка, устанавливает форму воспалительных изменений слизистой мочевого пузыря и наличие плоскоклеточной метаплазии эпителия.
3. В лечении детей с хроническим циститом необходимо использовать способ эндовезикального лечения, в т.ч. как предоперационную подготовку при сочетанной патологии мочевыделительной системы, в виде курса инсталляций 40%-го раствора тизоля с 0,01% раствором диоксидина в сочетании с внутриорганным электрофорезом. Внедрение в клиническую практику урологических отделений данного способа лечения хронических циститов способствует выздоровлению детей или наступлению более длительной и стойкой ремиссии воспалительного процесса в мочевом пузыре.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Эндовезикальная коррекция пузырно - мочеточникового рефлюкса у детей: методология и результаты / Пигарева А.Е. // Медицинский вестник Северного Кавказа. - 2009. - №1(13). - С. 140 - 141.
2. Решенные и нерешенные вопросы детской урологии - андрологии / Комарова С.Ю., Цап H.A., Пигарева А.Е. И Вестник УГМА, выпуск №20, г. Екатеринбург. - 2009. - С.282 - 286.
3. Использование композиции тизоль с диоксидином в лечении хронических циститов у детей / Пигарева А.Е., Комарова С.Ю., Федорова Н.П., Мельникова С.А., Костина O.A., Основин П.Л. // Новые технологии в медицине
и фармации. Тизоль. Материалы межрегиональной научно - практической конференции, г. Екатеринбург. - 2010. - С. 78 - 81.
4. К вопросу о диагностике и эффективности лечения хронических циститов у детей на фоне пороков развития мочевыделительной системы / Пигарева А.Е., Цап H.A., Федорова Н.П., Мельникова С.А., Костина O.A., Москаленко Н.И. // Российский вестник детской хирургии, анестезиологии и реаниматологии. - 2010. - №2. - С.113 - 114.
5.Цистоскопия диагностическая и лечебная в комплексном лечении пузырно- мочеточникового рефлюкса у детей I Пигарева А.Е., Комарова С.Ю. // Материалы научно- практической конференции, посвященной 90- летию со дня рождения профессора A.A. Лишке «Актуальные вопросы хирургических болезней детского возраста», Пермь.-2010.-С. 155 - 159.
6. Хронический цистит как синдром при нейрогенных дисфункциях и аномалиях развития мочевыделительной системы у детей / Пигарева А.Е., Цап H.A., Федорова Н.П., Костина O.A., Мельникова С.А. // Материалы научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы медицины», Самарканд. - 2010. - С. 158 - 159.
7. Морфологическая картина хронического цистита у детей / Пигарева А.Е., Цап H.A., Федорова Н.П. // Материалы II съезда детских урологов -андрологов, Москва. - 2011. - С. 69 - 70.
8. Основные методы диагностики и тактика лечения хронического цистита у детей / Пигарева А.Е., Цап H.A. // Материалы 66-й Всероссийской науч. -практ. конф. молодых ученых и студентов с междунар. участием «Актуальные вопросы современной медицинской науки и здравоохранения», Екатеринбург -2011.-С. 599-601.
9. Бактериальный спектр мочи у детей с хроническим циститом / Пигарева А.Е., Цап H.A. // VII Московская международная конференция «Гнойно -септические заболевания у детей», Москва. - 2011. - С. 105 - 106.
10. Оценка информативных методов исследования и эффективности лечения хронического цистита у детей / Пигарева А.Е., Цап H.A. // Российский вестник детской хирургии, анестезиологии и реаниматологии, (приложение). -2011.-С. 77.
11. Хронический цистит у мальчиков / Пигарева А.Е., Баранов Ю.В., Цап H.A., Федорова Н.П. // Материалы 10-ого Юбилейного российского научно-образовательного Форума «Мужское здоровье и долголетие», Москва - 2012 -С. 80.
12. Современная стратегия диагностики и местного лечения хронического цистита у детей / Пигарева А.Е., Цап H.A. // Уральский медицинский журнал. -2012. - №3 (95). С. 107-111.
13. Морфологический анализ хронических циститов у детей / Мещерякова Е.Ю., Валамина И.Е., Цап H.A., Пигарева А.Е. // Материалы 67-й Всероссийской науч. - практ. конф. молодых ученых и студентов с междунар. участием «Актуальные вопросы современной медицинской науки и здравоохранения», Екатеринбург. - 2012. - С. 271 - 272.
14. Место морфологии и эмиссионного спектрального анализа биоптата слизистой мочевого пузыря у детей / Пигарева /I.E., Цап H.A. // Пермский медицинский журнал. - 2012. - Т. 29. - № 5. - С. 63 - 69.
15. Динамика лабораторной, эндоскопической и морфологической картины хронического цистита у детей I Пигарева А.Е., Цап H.A., Валамина И.Е. // Вестник уральской медицинской академической науки. - 2012. - № 5 (42). -С. 20-24.
16. Эндоурология в проблеме хронического цистита у детей / Пигарева А.Е., Цап H.A. // Вестник УГМА. Выпуск 25, Екатеринбург. - 2012. - С. 64 - 69.
МВС мочевыделительная система
МП мочевой пузырь
НДМП нейрогенная дисфункция мочевого пузыря
ПМР пузырно-мочеточниковый рефлюкс
УЗИ ультразвуковое исследование
ХЦ хронический цистит
ЭВКР эндовезикальная коррекция рефлюкса
ЭСА эмиссионный спектральный анализ
ПИГАРЕВА АННА ЕВГЕНЬЕВНА
ПРИМЕНЕНИЕ МЕТОДОВ ЭНДОУРОЛОГИИ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ХРОНИЧЕСКИХ ЦИСТИТОВ У ДЕТЕЙ
14.01.19 - Детская хирургия
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Подписано в печать 24.12.2012 г. Усл. печ. л. 1.0 Формат 60x84 У|6. Гарниту ра Times New Roman. Заказ № 247. Тираж 100 экз. Отпечатано в типографии ГБОУ ВПО УГМА Министерства здравоохранения Российской Федерации, 620109, Екатеринбург, ул. Репина, 3.