Акатинол Мемантин, 5/10/15/20 мг, набор таблеток, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 28 шт.

Акатинол Мемантин, 5/10/15/20 мг, набор таблеток, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 28 шт.

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению препарата Акатинол Мемантин (Akatinol Memantine)

Руководитель Департамента государственного контроля лекарственных средств и медицинской техники МЗ РФ

Одобрено Фармакологическим комитетом МЗ России

Химическое название:

1-амино−3,5-диметил-адамантана гидрохлорид 3,5-диметил-трицикло-(3,3,1,137)-декан−1-аминогидрохлорид

Таблетки, покрытые оболочкой, кремового цвета, продолговатой формы, двояковыпуклые, имеющие риску с каждой стороны. Покрыты пленочной оболочкой. Длина таблетки 12,6±0,1 мм; ширина 5,6±0,1 мм; высота 3,7±0,1 мм.

Капли — бесцветный прозрачный раствор.

1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит: активное вещество — мемантин гидрохлорид 10 мг, вспомогательные вещества: лактоза 174,75 мг, МКЦ 52,100 мг, кремния диоксид коллоидный 1,25 мг, тальк 11,15 мг, магния стеарат 0,75 мг; пленочное покрытие: метакриловой кислоты сополимер 1,446 мг, натрия лаурил сульфат 0,010 мг, полисорбат 80 0,034 мг, триацетин 0,150 мг, SE 0,01 мг, тальк 0,35 мг.

1 мл капель содержит: активное вещество — мемантин гидрохлорид 10 мг, вспомогательные вещества: калия сорбат 2 г, раствор сорбитола 100 мл, вода очищенная 888 мл.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Мемантин оказывает модулирующее действие на глутаматергическую систему, являясь неконкурентным антагонистом N-метил-D-аспартат (NMDA)-рецепторов. Оказывает патогенетическое действие на дегенеративные процессы в центральной и периферической нервной системе. Регулирует ионный транспорт — блокирует кальциевые каналы. Оказывает нейропротективное действие. Нормализует мембранный потенциал. Улучшает процесс передачи нервного импульса. Улучшает когнитивные процессы, память и способность к обучению, повышает повседневную активность.

Фармакокинетика

После приема внутрь Акатинол Мемантин быстро и полностью всасывается. Cmax в плазме крови достигается в течение 2–6 ч. При нормальной функции почек кумуляции препарата не отмечено. Элиминация протекает в две фазы. T1/2 составляет, в среднем, в первой фазе — 4–9 ч, во второй — 40–65 ч. Выводится преимущественно почками (75–90%).

Дегенеративная деменция (альцгеймеровского типа), сосудистая деменция, смешанная деменция всех степеней тяжести. Ослабление памяти, способности концентрировать внимание, способности к обучению. Церебральный и спинальный спастический синдром вследствие черепно-мозговой травмы, рассеянного склероза, инсульта.

Противопоказания

— Индивидуальная повышенная чувствительность к препарату.

— Выраженные нарушения функции почек.

С осторожностью назначают больным тиретоксикозом, эпилепсией.

Побочные действия

Головокружение, чувство усталости, беспокойство, повышенная возбудимость, тошнота.

Взаимодействие

При одновременном применении Акатинола Мемантина с барбитуратами, нейролептиками, антихолинергическими средствами действие последних может усиливаться. При совместном применении Акатинол Мемантин может изменить действие дантролена или баклофена, поэтому дозы препаратов следует подбирать индивидуально.

Передозировка

Возможно усиление проявлений описанных побочных действий.

Способ применения и дозы

Режим дозирования устанавливается индивидуально. Начинать лечение рекомендуется с назначения минимально эффективных доз.

Взрослым при синдроме деменции назначают в течение 1-й нед терапии в дозе 5 мг/сут, в течение 2-й нед — в дозе 10 мг/сут. В течение 3-й нед — в дозе 15–20 мг/сут. При необходимости возможно дальнейшее еженедельное повышение дозы на 10 мг до достижения суточной дозы 30 мг. При нарушениях движения, обусловленных патологией со стороны ЦНС, назначают в течение 1-й нед лечения в суточной дозе 10 мг, в течение 2-й нед — в дозе до 10 мг/сут, в течение 3-й нед — 20–30 мг. При необходимости возможно дальнейшее повышение дозы на 10 мг еженедельно до достижения суточной дозы 60 мг.

Ориентировочное значение поддерживающей дозы — 10–20 мг/сут.

Суточную дозу равномерно делят на несколько приемов в течение дня, препарат следует принимать во время еды, последнюю дозу рекомендуют принимать до ужина.

Для пациентов с нарушениями функции почек режим дозирования устанавливают индивидуально, в зависимости от клинической эффективности, под контролем функции почек во время лечения.

Детям назначают в дозе 500 мкг/кг/сут.

Особые указания

Больным пожилого возраста предпочтительно назначать препарат в виде капель. Оптимальная доза достигается постепенно, при увеличении дозы каждую неделю.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые оболочкой: в упаковке 30 и 90 шт.

Капли для приема внутрь: во флаконах 50 и 100 мл.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25°C в местах, недоступных для детей.

Срок годности

Таблетки — 3 года, капли — 5 лет.

Условия отпуска из аптек

Предприятие- 60318, Германия, Франкфурт-на-Майне

Акатинол Мемантин (таб.п.пл/об.10мг №90)

Германия Страна производства может меняться в зависимости от партии товара. Детальную информацию уточняйте у оператора при подтверждении заказа.

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит Активное вещество: мемантин гидрохлорид 10 мг Вспомогательные вещества: лактоза – 174,75 мг; целлюлоза микрокристаллическая – 52,1 мг; кремния диоксид коллоидный – 1,25 мг; тальк – 11,15 мг; магния стеарат – 0,75 мг. Оболочка: метакриловой кислоты сополимер, тип С – 1,449 мг, натрия лаурил сульфат – 0,01 мг; полисорбат 80 – 0,034 мг; триацетин – 0,15 мг; симетикона эмульсия – 0,007 мг; тальк – 0,35 мг. Описание Таблетки, покрытые пленочной оболочкой – таблетки белого цвета, продолговатой формы, двояковыпуклые, имеющие риску с каждой стороны. Форма выпуска Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг. По 10 таблеток в блистер из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой. 3 или 9 блистеров вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

Фармакодинамика: Являясь неконкурентным антагонистом N-метил-D-аспартат (NMDA)-рецепторов, оказывает модулирующее действие на глутаматергическую систему. Регулирует ионный транспорт, блокирует кальциевые каналы, нормализует мембранный потенциал, улучшает процесс передачи нервного импульса. Улучшает когнитивные процессы, повышает повседневную активность. Фармакокинетика: После приема внутрь быстро и полностью всасывается. Максимальная концентрация в плазме крови достигается в течение 2-6 часов. При нормальной функции почек кумуляции препарата не отмечено. Выведение протекает двухфазно. Период полувыведения составляет в первой фазе – 4-9 ч, во второй фазе – 40-65 ч. Выводится с мочой.

Деменция альцгеймеровского типа, сосудистая деменция, смешанная деменция всех степеней тяжести.

Индивидуальная повышенная чувствительность к препарату, выраженные нарушения функции почек, беременность, грудное вскармливание, дети до 18 лет (в связи с недостаточностью данных). С осторожностью назначают больным тиреотоксикозом, эпилепсией, судорогами (в том числе в анамнезе), при инфаркте миокарда, сердечной недостаточности.

Внутрь, во время еды. Режим дозирования устанавливается индивидуально. Начинать лечение рекомендуется с назначения минимально эффективных доз. Взрослым при деменции назначают в течение 1-й недели терапии в дозе 5 мг/сут, в течение 2-й недели – в дозе 10 мг/сут. В течение 3-й недели – в дозе 15-20 мг/сут. При необходимости возможно дальнейшее еженедельное повышение дозы на 10 мг до достижения суточной дозы 30 мг. Оптимальная доза достигается постепенно, при увеличении дозы каждую неделю.

Побочные реакции классифицированы по клиническим проявлениям (в соответствии с поражением определенных систем органов) и по частоте встречаемости: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до Со стороны организма в целом – общие побочные реакции Часто Головная боль Редко Утомляемость Инфекции Редко Грибковые инфекции Психические нарушения Часто Сонливость Редко Спутанность сознания Редко Галлюцинации1 Частота не установлена Психотические реакции2 Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы Редко Гипертензия Редко Венозный тромбоз/тромбоэмболия Не часто Сердечная недостаточность Нарушения дыхательной системы Часто Одышка Желудочно-кишечные нарушения Часто Запор Редко Тошнота, рвота Частота не установлена Панкреатит2 Нарушения со стороны центральной и периферической нервной системы Часто Головокружение Редко Нарушение походки Очень редко Судороги 1Галлюцинации наблюдались, главным образом, у пациентов с болезнью Альцгеймера на стадии тяжелой деменции. 2Имеются отдельные сообщения о возникновении этих побочных реакций при применении препарата в клинической практике (данные, полученные после появления препарата в продаже).

Симптомы: усиление выраженности побочных действий. Лечение: промывание желудка, прием активированного угля, симптоматическая терапия.

При одновременном применении с препаратами L-допы, агонистами допамина, антихолинергическими средствами действие последних может усиливаться. При одновременном применении с барбитуратами, нейролептиками действие последних может уменьшаться. При совместном применении может изменить (усилить или уменьшить) действие дантролена или баклофена, поэтому дозы препаратов следует подбирать индивидуально. Следует избегать одновременного назначение с амантадином, кетамином и дексаметофаном. Возможно повышение в плазме уровней циметидина, прокаинамида, кинидина, кинина и никотина при одновременном приеме с мемантином. Возможно снижение уровня гидрохлортиазида при одновременном приеме с мемантином.

У пациентов с болезнью Альцгеймера на стадии умеренной и тяжелой деменции обычно нарушена способность к вождению автотранспорта и управлению сложными механизмами. Кроме того, мемантин может вызывать изменение скорости реакции, поэтому у пациентов, получающих лечение в амбулаторных условиях, следует соблюдать особую осторожность при вождении автотранспорта или управлении механизмами.

Мемантин (антагонист глутамата) является одним из первых препаратов, воздействующих на глутаматергическую систему через антагонистическое взаимодействие с ионотропными вольтажзависимыми рецепторами глутамата, селективно связывающими N-метил-D-аспартат (NMDA) [1]. Считается, что чрезмерная стимуляция глутамата вызывает повреждение нейронов через механизм эксайтотоксичности. Эксайтотоксическое повреждение клеток приводит к перегрузке нейрона кальцием, который вовлечен в процессы нейродегенерации [1, 2]. Кроме того, глутамат стимулирует ряд постсинаптических рецепторов, таких как NMDA, которые участвуют в процессах нормальной памяти, а также в развитии деменции, в том числе при болезни Альцгеймера (БА). Использование мемантина, основанное на результатах контролируемых исследований, было одобрено FDA в США в 2003 г., и с этого момента мемантин в монотерапии, или в сочетании с донепезилом, галантамином и ривастигмином стали применять при деменции при БА для коррекции когнитивных функций, поведенческих нарушений, ежедневного функционирования и задержки времени до помещения в специальные учреждения по уходу [3]. Клинические данные подтверждаются доказательством стриарной глутаматергической гиперактивности на животных моделях паркинсонизма и деменции альцгеймеровского типа [4].

Мемантин является основным коммерчески доступным средством для лечения деменции, которое работает посредством модуляции глутаматергической нейротрансмиссии через NMDA-рецепторы [1, 5]. Другие потенциальные модуляторы NMDA-рецепторов, такие как милацемид или циклосерин-D потерпели неудачу в исследованиях, в то время как мемантин был эффективен в открытых и контролируемых исследованиях при умеренной и тяжелой БА, в том числе у пациентов с деменцией, находящихся в отделениях по уходу [6, 7]. Клинический подход с использованием мемантина для когнитивного расстройства при БА и паркинсонизме является очень важным, так как альтернативные эффективные стратегии, например использование ингибиторов холинэстеразы (ИХЭ) (ривастигмин, галантамин и донепезил) могут вызывать серьезные побочные эффекты (тошнота, рвота, усиление тремора и др.) [1, 8, 9].

Мемантин, имеющий химическую формулу C12H12N·HCl, был синтезирован K. Gerzon и соавт. [10]. Предполагается, что препарат преимущественно нацелен на патологическое состояние NMDA-рецептора, но оставляет его нормальное физиологическое состояние неингибированным, что позволяет осуществляться нормальной нейротрансмиссии [6]. Как следствие, мемантин имеет широкое окно безопасности и клинически хорошо переносится больными. Препарат хорошо адсорбируется в желудочно-кишечном тракте и имеет абсолютную биодоступность (100%). После приема пиковый уровень мемантина в плазме достигается в течение 3—7 ч, при этом прием пищи не оказывает существенного влияния на скорость всасывания. Мемантин в основном выводится путем почечной экскреции, и 57—82% от общей дозы выводится с мочой в неизмененном виде. Это означает, что необходимо соблюдать осторожность при использовании мемантина у пациентов с почечной недостаточностью.

В одном из самых ранних исследований мемантина, проведенных B. Winblad и N. Poritis [7], клиническая эффективность и безопасность препарата изучались у пациентов с умеренно тяжелой и тяжелой первичной деменцией. Наличие деменции определяли по критериям DSM-III-R с оценкой тяжести по шкале общего ухудшения состояния (Global Deterioration Scale — GDS) и краткой шкале оценки психического статуса (Mini-Mental State Examination — MMSE) менее 10 баллов. Мемантин получали 82 пациента в дозе 10 мг/сут, плацебо — 84 больных. В окончательный анализ («intention to treat» — намерение лечить, англ.

) на 12-й неделе был включен 151 пациент: по типу когнитивных нарушений у 49% был выявлен альцгеймеровский тип деменции, у 49% — сосудистая деменция (использовались данные КТ и ишемической шкалы Хачинского). Положительный ответ по шкале общего клинического впечатления (Сlinical Global Impression — CGI-C), заполняемой клиницистом, был отмечен у 73% пациентов, получающих мемантин, против 45% пациентов, получающих плацебо (p <0,001), независимо от типа деменции. Кроме того, результаты, по данным шкалы поведенческих нарушений для гериатрических пациентов (Behavioural Rating Scale for Geriatric Patients — BGP) и подшкалы «зависимость от ухаживающего лица», оцениваемой медицинским ухаживающим персоналом, показали улучшение на 3,1 балла в группе мемантина по сравнению с улучшением в 1,1 балла в группе плацебо (p =0,016). Позже были опубликованы данные трех 6-месячных плацебо-контролируемых исследований мемантина у пациентов с умеренной и тяжелой БА [11—13]. В 2 из этих исследований [11, 13] наблюдались небольшое достоверное положительное влияние мемантина на когнитивные функции по шкале оценки тяжелой деменции (Severe Impairment Battery —SIB) (р <0,00001), активность в повседневной жизни по шкале для оценки повседневной активности при БА в ходе кооперативного исследования (Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Activities of Daily Living — ADCS-ADL) и поведение по шкале психоневрологической оценки (Neuropsychiatric Inventory — NPI).

Надо отметить существенную гетерогенность между исследованиями в отношении влияния на когнитивный статус [14]. В целом полученные результаты подтверждают факт, что прием мемантина в дозе 20 мг/сут имеет положительное воздействие на когнитивные функции, настроение, поведение и способность к повседневной активности у пациентов с умеренной и тяжелой БА [15]. При легкой и умеренной БА данные отличались: сводные результаты нескольких исследований демонстрировали маргинальный положительный эффект через 6 мес терапии на когнитивные функции — 0,99 балла по 70-балльной шкале оценки когнитивной функции при БА (Alzheimer’s Disease Assessment Scale-cognitive subscale — ADAS-Cog) (р

=0,01), что свидетельствовало о легком общем клиническом эффекте (р =0,03) при отсутствии влияния на поведение и повседневную активность [15].

Проводились исследования мемантина и при лечении сосудистой деменции [16, 17]. При применении мемантина в дозе 20 мг/сут у пациентов с легкой и умеренной сосудистой деменцией было отмечено положительное действие на когнитивные функции на 28-й неделе (1,9 балла по шкале ADAS-Cog). Однако, когда были проанализированы данные, связанные с клиническим впечатлением от эффекта, существенных изменений зафиксировать не удалось. Это свидетельствует о том, что у пациентов с легкой и умеренной сосудистой деменцией положительный эффект мемантина на когнитивную функцию клинически не значим.

Комбинация ингибитора холинэстеразы (ИХЭ) и мемантина была предложена как потенциально эффективный стандарт лечения БА средней и тяжелой степени. Данные, собранные из нескольких объединенных анализов исследований, показали, что комбинированная терапия приводит к значительным преимуществам в отношении когнитивных функций и общего клинического состояния по сравнению с монотерапией ИХЭ [18—20]. Однако клиническая эффективность комбинации, а также клиническая значимость этих данных остаются противоречивыми [3]. В июне 2010 г. FDA в США одобрила выпуск мемантина в виде капсулы с замедленным высвобождением для однократного приема. Этот препарат обеспечил более удобный режим приема мемантина у пациентов с когнитивным снижением по сравнению с общедоступным стандартным мемантином с немедленным высвобождением для двукратного приема. Затем в декабре 2014 г. FDA одобрила комбинацию фиксированной дозы мемантина с замедленным высвобождением и донепезила для однократного приема у пациентов с БА от умеренной до тяжелой степени (намзарик) [21].

Для оценки добавления мемантина у пациентов с БА, уже получающих ИХЭ, были проведены 4 крупных рандомизированных контролируемых исследования: MEM-MD-02, MEM-MD-12, MEM-MD-50, DOMINO-AD [13, 22—24]. В 3 из них стандартную форму мемантина в дозе 20 мг/сут сравнивали с плацебо, в четвертом исследовании (MEM-MD-50) сравнивали форму мемантина с замедленным высвобождением в дозе 28 мг с плацебо [25]. Оценка результата лечения с помощью шкалы NPI показала положительный эффект при назначении мемантина в исследованиях MEM-MD-02 и DOMINO-AD, а также при назначении пролонгированной формы в исследовании MEM-MD-50. Однако исследование MEM-MD-12 не показало существенной разницы между мемантином (20 мг) и плацебо при оценке с помощью шкалы NPI в качестве показателя исхода. Также использовались шкалы ADAS-Cogи CGI-C, которые продемонстрировали значимое преимущество мемантина над плацебо в 2 из 4 исследований [25].

В целом результаты этих исследований и обзор W. Deardorff и G. Grossberg [25] свидетельствуют о том, что комбинированная терапия мемантином и донепезилом при БА обеспечивает некоторые преимущества, связанные с познавательными функциями, глобальным клиническим состоянием и поведением, по сравнению с монотерапией препаратами ИХЭ. Комбинированный препарат может быть удобным к приему у пациентов с дисфагией, низкой комплаентностью в анамнезе и имеющих ограниченный или недостаточный уход [25]. По данным Национального института повышения клинической квалификации (National Institute of Clinical Excellence — NICE, Великобритания), высококачественные доказательства того, что комбинированная терапия в виде препарата с фиксированной комбинацией значительно лучше, чем дженерические препараты донепезила или мемантина, отсутствуют [3].

В одном из исследований [26], в которое были включены 382 пациента с умеренной и тяжелой БА со средним периодом наблюдения 30 мес и продолжительностью лечения 22,5 мес, комбинированная терапия мемантином и ИХЭ показала меньшее ухудшение когнитивных функций и функциональных способностей по сравнению с терапией только ИХЭ. В другом исследовании [27] наблюдали за 943 пациентами с вероятной БА в течение 62,3 мес. Было показано, что пациенты, получающие мемантин и ИХЭ, значительно реже поступали в учреждения по уходу или дома престарелых по сравнению с теми, кто получал только ИХЭ (относительный риск 0,29). Однако достоверность этих данных не является абсолютной, поскольку такие переменные на момент начала исследования, как тяжесть и продолжительность симптомов, поведенческие симптомы, а также наличие сопутствующих заболеваний, не контролировались.

В целом исследования показывают, что мемантин хорошо переносится пациентами с Б.А. По данным метаанализа контролируемых исследований [28], прием мемантина ассоциировался с большей частотой головокружений, головных болей, запоров и сонливости по сравнению с плацебо.

В то время как терапия ИХЭ сопровождалась повышенным риском обмороков и переломов шейки бедра, лечение мемантином не приводило к повышению частоты падений и обмороков и характеризовалось низким уровнем частоты переломов.

В последнее время было проведено несколько крупных рандомизированных контролируемых исследований лечения ДБП и ДТЛ. Они включали в качестве препарата как ИХЭ, так и мемантин. В целом и ИХЭ, и мемантин показали незначительное улучшение глобального состояния по шкале CGI-C. Однако только при применении ИХЭ, а не мемантина, значительно улучшались когнитивные показатели по шкале MMSE [29]. Хотя результаты по оценке безопасности были положительными для обоих препаратов, ривастигмин показал повышенный риск побочных эффектов по сравнению с плацебо.

Было проведено несколько контролируемых и сравнительных исследований по изучению мемантина [30—33] (см. таблицу). Все они показали, что мемантин оказывает общее положительное влияние на глобальную оценку при ДБП и ДТЛ. Однако данные о влиянии на когнитивные функции и поведенческие симптомы оказались менее убедительны. L. Brennan и соавт. [34] опубликовали метаанализ, в который были включены исследования мемантина с использованием объективных тестов, наличием группы сравнения, не получающей мемантин, и с достаточным количеством данных для расчета величины эффекта. Была проанализирована величина эффекта мемантина на когнитивные функции и пять отдельных нейропсихологических функций. Таким образом, авторы пришли к выводу, что малая общая величина эффекта мемантина, зарегистрированная в плацебо-контролируемых исследованиях по сравнению с открытыми исследованиями, показывает, что мемантин оказывает минимальное влияние на познавательные функции при ДБП и ДТЛ. Однако, когда исследования рассматриваются индивидуально, можно наблюдать более выраженные преимущества мемантина. Например, в исследовании I. Litvinenko и соавт. [33] пациенты с болезнью Паркинсона (БП), получавшие мемантин, показали значительно лучшие результаты по шкалам MMSE (p

<0,05), ADAS-Сog (p <0,05), батарея лобной дисфункции (Frontal Assessment Batter — FAB) (p <0,01) и в тесте рисования часов по сравнению с контрольной группой к концу 24-й недели. Авторы также измеряли уровень гомоцистеина, и у больных с высоким уровнем гомоцистеина отмечались значительно лучшие результаты по всем оценочным шкалам при лечении мемантином по сравнению с пациентами из контрольной группы с высоким уровнем гомоцистеина в конце 24-й и 52-й недель исследования.

Клинические исследования мемантина при ДБП и ДТЛ

БА является самым распространенным нейродегенеративным заболеванием, нарушающим когнитивную сферу. Слабоумие поражает примерно 11% людей в возрасте старше 65 лет и 32% людей в возрасте старше 85 лет в США [35]. По статистическим данным, в 2015 г. во всем мире у 46,8 млн человек имелась деменция, и это число, вероятно, будет удваиваться каждые 20 лет и достигнет 131,5 млн к 2050 г. [35, 36]. Социальные издержки деменции огромны, и в США общая стоимость БА в 2010 г. была оценена на уровне между 159 и 215 млрд долларов США без учета времени для ухода и расходов на уход за больными [36, 37].

Другие деменции включают «смешанные деменции» и деменцию при паркинсонизме, которые также имеют высокую заболеваемость и смертность [38]. Лечение Б.А. и других деменций в основном состоит из симптоматической терапии, поскольку до настоящего времени не было доказано, что какие-либо лекарственные препараты убедительно предотвращают, замедляют или останавливают развитие деменции. На ранних стадиях БА часто применяют ИХЭ, такие как донепезил, галантамин и ривастигмин, которые лицензированы во многих странах и доступны как для перорального приема, так и в виде трансдермального пластыря [39]. Мемантин обеспечивает новый механизм действия через NMDA-рецепторы и глутаматергические нейротрансмиттерные пути в головном мозге и широко изучался не только при БА, но и при сосудистой деменции и деменциях при паркинсонизме, а также ишемическом инсульте [40].

В некоторых странах мемантин доступен в виде формы для однократного приема и в виде готовой комбинации с ИХЭ и является приемлемым вариантом для лечения умеренной и тяжелой деменции при БА, при которой доказательная база мемантина является достаточно прочной. Комбинированная терапия ИХЭ и мемантина является хорошим клиническим вариантом использования в тех случаях, когда эффект ИХЭ недостаточен, однако в будущем требуется проведение масштабных международных исследований. У пациентов с плохой толерантностью ИХЭ из-за относительно высокой частоты побочных эффектов мемантин в виде монотерапии является альтернативой, поскольку лучше переносится.

Доказанные положительные эффекты мемантина делают этот препарат одним из наиболее используемых при БА в стадии умеренной и тяжелой деменции. Он используется в более чем 40 странах мира, является востребованным базовым препаратом, зарекомендовавшим себя в качестве эффективного противодементного средства и входит в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов.

В последние годы на фармацевтическом рынке нашей страны растет количество компаний, выпускающих мемантин с разными торговыми наименованиями. В 2010 г. в России был зарегистрирован первый дженерик мемантина — нооджерон (, Израиль), который производится по строгим установленным регламентам, соответствующим международным стандартам Good Manufacturing Practice (GMP). Показанием к назначению нооджерона является деменция альцгеймеровского типа умеренной и тяжелой степени.

Основная проблема использования дженериков — отсутствие доказательной базы, а именно исследований с использованием дженерического препарата, подтверждающих сопоставимую с оригинальным препаратом клиническую эффективность и безопасность. То есть дженерик можно считать эффективным, если были проведены не только фармакокинетические исследования (для подтверждения биоэквивалентности оригинальному препарату, или аналогичной биодоступности), но и исследования, доказывающие терапевтическую эквивалентность оригинальному препарату. Изучение клинических эффектов должно проводиться для каждого дженерического препарата, что может гарантировать его успешное применение в клинической практике. За 7 лет применения нооджерона в России (с 2010 г.) накоплен не только большой опыт повседневной врачебной практики, но и были проведены 5 постмаркетинговых исследований, что отличает препарат от других дженериков мемантина, представленных на российском рынке, для которых оценка результатов клинического применения не предпринималась.

Приведем основные результаты 2 наиболее значимых исследований нооджерона [41, 43], подтверждающих успешные результаты его клинического изучения.

В 24-недельное (6-месячное) открытое постмаркетинговое исследование эффективности и переносимости препарата нооджерон (20 мг/сут) [41] были включены 44 пациента, страдающих умеренной деменцией при БА и при БА, смешанной с сосудистым заболеванием головного мозга. На фоне 6-месячной терапии нооджероном в среднесуточной дозе 20 мг/сут было отмечено:

— достоверное улучшение когнитивных функций по шкале MMSE через 24 нед приема препарата, по шкале ADAS-Cog — через 18 нед (на 24-й неделе этот показатель претерпел некоторую отрицательную динамику, однако не понизился по сравнению с таковым на момент начала исследования). При анализе отдельных субшкал ADAS-Cog через 24 нед терапии было выявлено статистически значимое улучшение немедленного воспроизведения, восприятия речи и выполнения указаний, ориентировки и запоминания инструкций;

— отсутствие прогрессирования некогнитивных симптомов заболевания (выраженности психотических симптомов и нарушений поведения по шкале NPI);

— отсутствие снижения способности к самообслуживанию и повседневной активности пациентов по шкале ADCS-ADL;

— хорошая переносимость препарата, несмотря на пожилой возраст и высокую частоту сопутствующих соматических заболеваний. Частота развития нежелательных явлений, связанных с приемом нооджерона, составила 4,5%.

Авторы указывают, что полученные данные сравнимы с результатами крупных рандомизированных плацебо-контролируемых исследований оригинального мемантина [13, 42], что может свидетельствовать о сходной эффективности и переносимости нооджерона.

В другое наблюдательное 12-недельное (3-месячное) исследование нооджерона (20 мг в сутки), проведенное сотрудниками отдела гериатрической психиатрии Научного центра психического здоровья РАМН [43], были включены 30 пациентов с умеренной и умеренно тяжелой БА. В результате наблюдения были продемонстрированы следующие результаты:

— по шкале CGI у 66,6% — положительный эффект на момент окончания исследования, у 36,6% улучшение было оценено как умеренное и значительно выраженное;

— достоверное улучшение когнитивного функционирования пациентов по сравнению с исходным уровнем по шкалам MMSE и ADAS-Cog;

— достоверное улучшение показателя, характеризующего качество повседневной активности больных (в том числе прием пищи и лекарств, одевание, уход за собой, а также работу по дому, приготовление еды, передвижение, финансовую деятельность и переписку) на 7,5%;

— достоверное улучшение суммарного балла по шкале DAD, а также показателей, оценивающих планирование и организацию деятельности и успешность выполнения различных видов повседневной деятельности;

— достоверная положительная динамика психотических и поведенческих симптомов по шкале NPI;

— достоверная редукция симптомов в отношении депрессии, тревоги и раздражительности;

— достоверное снижение стрессовой нагрузки на ухаживающих за пациентами;

— уменьшение среднегруппового показателя временной нагрузки на ухаживающих за больными по шкале RUD на 23,5% (с уменьшением времени, затрачиваемым собственно на обслуживание больных) и достоверное сокращение пропусков неполных рабочих дней у работающих родственников, осуществляющих уход;

— хорошая переносимость (преходящие нежелательные явления в период терапии нооджероном отмечались у 2 пациентов).

Таким образом, применение нооджерона через 3 мес терапии у пациентов с БА на стадии умеренной и тяжелой деменции показало безопасность и клиническую эффективность в отношении когнитивного и повседневного функционирования, поведенческих и психотических симптомов деменции, а также в снижении нагрузки на ухаживающих за больными. Последнее является особенно важным, поскольку по мере прогрессирования заболевания и появления поведенческих и психотических симптомов возрастает бремя ухода. В связи с этим особую актуальность приобретает вопрос, насколько лечение может снизить нагрузку членов семьи, связанную с присмотром и повседневным уходом. Изучению возможности улучшения качества жизни и здоровья ухаживающих уже были посвящены несколько исследований в предыдущие годы [44—46].

Хороший профиль безопасности нооджерона имеет большое значение, учитывая частую соматическую коморбидность в пожилом возрасте и прием большого количества дополнительных препаратов для коррекции сопутствующей патологии. С другой стороны, нооджерон позволяет снизить потребность в симптоматических лекарственных средствах, применяемых для коррекции поведенческих, аффективных и психотических симптомов, в связи с положительным влиянием на них.

Персонифицированный подход к терапии деменции должен учитывать и фармакоэкономический аспект. Современная экономическая ситуация в России характеризуется дефицитом средств, поэтому с точки зрения планирования и расходования бюджетных средств здравоохранения, а также с точки зрения бюджета отдельной семьи, в которой один из членов страдает БА, важно опираться не только на клиническую эффективность и безопасность препарата, но и на подтверждение фармакоэкономической целесообразоности.

Анализ российского рынка противодементных препаратов показал, что линейка дженериков мемантина (оригинальный препарат акатинола мемантин) представлена широким спектром с огромным ценовым разбросом: нооджерон, мемантин канон, марукса, мемантин, меманталь, мемантинол, меморель, мемантин-ТЛ, меманейрин, мемантин-Рихтер, мемикар (препараты представлены по убыванию цены на рынке).

Нооджерон выпускается в дозировке 10 мг в 3 разных формах: 30 таблеток в упаковке (для периода титрации по 5 мг в неделю), 60 таблеток в упаковке (на 1 мес терапии при приеме рекомендованной поддерживающей дозы 20 мг/сут) и 90 таблеток в упаковке (две упаковки на 3 мес терапии при приеме 20 мг/сут). Рекомендуемая поддерживающая доза препарата нооджерон — 20 мг/сут. Максимальная суточная доза — 20 мг/сут. Фасовка с бо́льшим количеством таблеток в упаковке является удобной для пациента, поскольку снимает необходимость постоянно заботиться о пополнении запаса препарата и тем самым способствует повышению приверженности к лечению [47].

Стоимость препарата имеет важное значение, поскольку терапия мемантином при БА назначается с поддерживающей целью длительно, зачастую пожизненно. Несмотря на то что для достижения необходимого эффекта желательно проведение минимум 6-месячного курса лечения, а при умеренно тяжелой и тяжелой деменции — более длительного (до 1 года и более) применения препарата [48], пациенты нередко прерывают лечение. Исследования терапии антидементными препаратами показали, что при БА 1/3 пациентов уже в первые 2 мес прекращают прием и только половина больных принимают препарат более 6 мес [https://memini.ru/discussions/24533/].

В России высокий процент отмены препарата связан с несколькими причинами. Первая — низкая осведомленность населения о проблеме деменции и низкая комплаентность. Проведенный опрос населения показал, что 42% опрошенных россиян считают, что вообще не существует лекарств, способных остановить развитие старческого слабоумия [49, 50]. Аналогичная ситуация наблюдается и в других странах: в Корейском исследовании более половины респондентов (52,7%) считали деменцию неизлечимым заболеванием [51]; в опросе, выполненном в Китае, 45% респондентов высказали сомнение в эффективности какого-либо лечения при деменции [52]. Непонимание важности и целесообразности приема препаратов при деменции как самим больным, так и его родственниками лежит в основе низкой приверженности терапии и прерывания начатого лечения. Это чревато не только потерей эффективности из-за несоблюдения режима приема, но и развитием побочных эффектов из-за неправильного возобновления лечения: например, одновременный прием нескольких доз из-за желания «нагнать» эффект в связи с пропусками предыдущих доз или резкое возобновление приема после длительного перерыва без предварительной титрации [53]. Помимо снижения эффективности, низкая степень соблюдения пациентом назначенной схемы лечения, как показали исследования, увеличивает частоту госпитализаций [54] и повышает смертность [55]. Кроме того, отмена препарата нередко происходит, поскольку родственники пациента ожидают, но не видят быстрого и четкого эффекта, что заранее должно обсуждаться с врачом. Нередко на амбулаторном приеме наблюдается неверная тактика и со стороны невролога, а именно назначение субоптимальной дозы в 10 мг/сут на постоянный прием или назначение мемантина сезонными курсами вместе с сосудистыми, метаболическими и ноотропными препаратами. Подобная пагубная практика не позволяет добиться возможного положительного действия от приема препарата и нередко приводит к «обрушению» состояния. Драматическое ухудшение или отсутствие эффективности на неэффективных дозах также влечет за собой низкую комплаентность и прекращение приема со стороны пациента. В целом приверженность терапии антидементными препаратами составляет 40—60%, что соответствует данным при других хронических расстройствах [56, 57]. При этом известно, что при необходимости длительного приема лекарственного средства выраженное снижение комплаентности наблюдается через 6 мес от начала терапии [58]. Другими словами, даже своевременное распознавание деменции и назначение мемантина не гарантируют того, что пациент будет принимать препарат регулярно и длительно. Это понимание может стать основанием для назначения пациенту не дорогостоящего оригинального препарата, а более доступного дженерика при условии хорошей доказательной базы, например нооджерона.

Вторая причина отмены терапии мемантином связана с экономическим аспектом. Примером может быть анализ анамнестических данных пациентов одного из упомянутых выше исследований нооджерона, проведенных на российской популяции. Из пациентов, имевших опыт применения акатинола мемантина, большинство (84%) прервали лечение ввиду финансовых трудностей [41]. Попытка сэкономить (что может исходить как от врача, так и от пациента и его семьи) также нередко лежит в основе назначения или приема неэффективных (10 мг/сут) доз. Таким образом, лечение в большинстве случаев требует финансовой оптимизации. Мемантин израильской — нооджерон — позволит сэкономить до 30% на лечение по сравнению с оригинальным мемантином, обеспечивая при этом лечение мемантином с наработанной клинической базой и доказанной терапевтической эквивалентностью оригинальному препарату [41]. Как результат, за счет снижения экономических затрат можно добиться повышения приверженности терапии БА в тех случаях, когда финансовая составляющая играет определяющую роль в поддержании длительного приема мемантина.

Таким образом, применение нооджерона при деменции альцгеймеровского типа умеренной и тяжелой степени тяжести является перспективным с клинико-экономической точки зрения. Появление дженерика мемантина нооджерона имеет большое медико-социальное значение, поскольку делает эффективное лечение более доступным для широких слоев населения. Это соответствует современной стратегии Всемирной организации здравоохранения по поддержке производства качественных дженериков и их использования в клинической практике для обеспечения доступа к медицинской помощи.