Фиксированная комбинация будесонида и формотерола для эффективного и безопасного контроля бронхиальной астмы

Симбикорт Турбухалер представляет фиксированную комбинацию иГКС будесонида и β2-агониста быстрого действия формотерола в едином ингаляторе. На основании проведенного анализа данных литературы автор заключает, что симбикорт Турбухалер можно отнести к лекарственным препаратам, представляющим стандарт рационального использования единого ингалятора как для проведения постоянной противовоспалительной терапии хронического заболевания, так и для терапии по требованию, т.е. спасательной терапии.

С момента установления воспаления в дыхательных путях как одного из наиболее важного патофизиологического компонента астмы ингаляционные глюкокортикостероиды (иГКС) прочно заняли ведущее место для поддерживающей терапии больных астмой [1]. Это становится понятным, если учесть, что воспаление при астме носит хронический характер и сопровождается эозинофилией, инфильтрацией тучными клетками и активацией Тh-2 клетками лимфоцитов, экспрессирующих интерлейкины 4, 5, 13 (ИЛ- 4, 5, 13). Кроме этого, в бронхиальной стенке находят структурные изменения, такие как гиперплазия слизистых желез, гипертрофия и гиперплазия гладких мышц дыхательных путей, субэпителиальный фиброз. Они в большей степени выражены у больных с тяжелым течением астмы, хотя встречаются и при легкой стадии заболевания. Эти изменения могут внести свой вклад в формирование хронической обструкции дыхательных путей и снижать ответ к бронходилататорам или к иГКС [2].

Установлено, что длительное лечение иГКС положительно влияет на функцию легких, снижает частоту обострений и потребность в госпитализации, улучшает качество жизни. Обычно дозы иГКС устанавливались в соответствии с тяжестью астмы, что предполагает, что с нарастанием тяжести заболевания необходимо увеличивать дозу иГКС, как показано в таблице 1 [3]

Эквипотенциальные дозы иГКС для взрослых [3]

* — у больных с легкой астмой возможно однократное ежедневное назначение

** — при достижении контроля над симптомами астмы, титровать дозу в сторону уменьшения

Ингаляционные ГКС (иГКС): механизм действия.

Традиционно считали, что действие иГКС при лечении больных астмой начинается медленно. Более того, для таких проявлений астмы, как бронхиальная гиперреактивность, для максимального уменьшения степени ее выраженности требуется лечение иГКС в течение многих месяцев и даже лет, причем на максимально высоких дозах [4]. В то же время, динамика симптомов и клинических показателей происходит, как правило, быстро, в течение нескольких дней. В настоящее время стали известны новые стороны молекулярного механизма действия ГКС, доказывающие быстроту проявления их противовоспалительного действия, в том числе и у больных с обострением астмы [5].

Механизм действия будесонида не отличается от других иГКС. Он обратимо связывается с ГКС-рецептором (ГP), рецептором II типа, которые располагаются в цитоплазме и экспрессированы во всех тканях и клетках. После присоединения к ГР комплекс ГР+будесонид быстро перемещается в ядра клеток. Часть генов в своей промоутерной части имеют участки для распознавания активированного ГР, известные как ГКС-отвечающие элементы (GRE), которые активируются при взаимодействии с ГР. Примером, указывающим на активацию гена под воздействием ГКС является ß2-рецептор. In vivo исследовании в легких человека было обнаружено очень быстрое (через 2 часа) и значительное увеличение количества ß2- рецепторов после воздействия ГКС [6]. ГКС активируют важный противовоспалительный фермент — фосфатаза-1 — митогенактивируемую протеинкиназу (МКФ-1), который является эндогенным ингибитором провоспалительных путей митоген-активируемой протеинкиназы (МАП). ГКС быстро в десятки раз увеличивают экспрессию мРНК в МКФ-1 на протяжении 2 часов после введения, а уровень белка в МКР-1 увеличивается в течение 4 часов, и это сопровождается ингибированием МАП [7]. Однако, основные противовоспалительные эффекты ГКС обусловлены подавлением воспалительных генов, активированных транскрипцией провоспалительных факторов, таких как ядерный фактор NFкВ, который активирует транскрипцию путем ацетилирования сердцевины гистонов, вокруг которых обмотана ДНК. Активированный ГР подключает ядерный фермент гистондеацетилазу-2 к комплексу активированных воспалительных генов, в результате происходит деацетилирование сердцевины гистонов и подавление воспалительных генов [8]. Таким образом, ключевым действием гистондеацетилазы-2 является деацетилирование ацетилированной формы ГР, чтобы он мог ингибировать ядерный фактор NFкВ [9]. В исследованиях с использованием временных интервалов показано, что эти эффекты ГКС появляются очень быстро, в течение нескольких минут. Как только воспалительные гены прекращают синтез кодируемых ими белков, например, цитокинов, они распадаются со скоростью, определяемой стабильностью их мРНК. Для многих воспалительных генов, таких как гранулоцито-макрофагагальный колониестимулирующий фактор и хемокины, этот распад происходит относительно быстро и поэтому значительное снижение секреции цитокинов или хемокинов происходит в течение 6-12 час. Это свидетельствует о том, что ГКС обладают относительно быстрым противовоспалительным действием in vitro.

Фармакокинетика иГКС.

Галогенизация КС привела к синтезу уникальных препаратов, сохранивших высокую глюкокортикостероидную активность при местном их применении и изменение фармакокинетических параметров. ИГКС быстро всасываются с мембраны клеток, например, пик концентрации в крови после ингаляции будесонида достигается через 20 минут и удерживается в течение 1-2 часа. ИГКС быстро подвергаются эффекту первого прохождения через печень, приводящие к почти полному разрушению ГКС при первом пассаже через печень (флютикасон, мометазон фуроат, циклесонид) (таблица 2).

Фармакологические свойства ИГКС

в легких, а не в

иГКС в системном

БДП-беклометазон дипропионат, 17-БМП — активный метаболит БДП; НФА-ДА -дозированный ингалятор с пропеллентом гидрофторалканом; ПИ-порошковый ингалятор; ″- высокая в комплексе с ненасыщенными жирными кислотами; ↑ — увеличение; ↓ — снижение; Т½ — период полувыведения; Объем распределения (Vd); Клиренс (CL)

ГР-ГКС-рецептор; «С»-концентрация; ПВД-противовоспалительное действие

Обозначения после способа приема: * — ингаляция; **- перорально; § — внутривенно; ¶ — порошковый ингалятор; †- дозированный ингалятор с пропеллентом хлорфторуглеродом; ‡- дозированный ингалятор с пропеллентом гидрофторалканом; П — пролекарство; А — активный метаболит

Уменьшается желудочно-кишечная биодоступность, однако может увеличиваться системная биодоступность за счет всасывания в легочный кровоток ингалированного иГКС, которая во многом зависит от типа ингалятора, пропеллента и инспирабельной фракции аэрозоля или порошка, например, БДП с пропеллентом гидрофторалканом содержит большой процент ультрамелкодисперсной аэрозоли.

Некоторые иГКС (беклометазон дипропионат и циклеснид) представляют собой пролекарство, так как не обладают фармакологической активностью. В организме под воздействием эстераз они превращаются в свои активные метаболиты ß-17 монопропионат беклометазона (17-БМП) и дисциклесонид, имеющие большее сродство к ГКС-рецептору. Будесонид подвергается быстрому метаболизму в печени при участии цитохрома р450 (СУР 3А4) с образованием двух метаболитов, обладающих слабой фармакологической активностью. У иГКС укорачивается период полувыведения, что снижает риск проявления потенциальных нежелательных эффектов, например, подавление функции коры надпочечников, так как выработка кортизола подчиняется закону «обратной отрицательной» связи, чем продолжительнее будет период полувыведения, тем выше уровень гормона в крови, тем будет меньше вырабатываться собственный, что и происходит при применении синтетических ГКС, например, триампсинолона или дексаметазона.

Увеличивается липофильность иГКС, дающая возможность быстро абсорбироваться с клеточных мембран и распределяться по всему организму и дольше задерживаться в тканях. В отличие от других иГКС, липофильность будесонида увеличивается многократно, когда он связывается с ненасыщенными жирными кислотами (олеиновой, пальметиновой, стеариновой кислотами) и в виде коньюгатов в неактивной форме откладывается в легких, обеспечивая продолжительность действия, и можно рекомендовать однократный прием в низких дозах [3]. При поступлении в кровь — коньюгаты вновь эстерифицирутся и становятся фармакологически активными. Это предотвращает подавление функции коры надпочечников, в отличие от флютикасона, способного аккумулироваться в тканях легких при длительном приеме в активной форме.

Однако иГКС не могут изменить прогрессирования болезни и они не могут излечивать от астмы, так как при прекращении лечения симптомы и воспаление снова возвращаются [10]. Для большинства больных применение иГКС в низких и средних дозах безопасно, только длительное применение высоких доз иГКС небезопасно для больных. У лиц пожилого возраста чреваты возможностью появления катаракты и остеопороза, у детей — задержкой роста [11]. Комплаентность иГКС низкая, возможно из-за недопонимания больных и боязни потенциальных нежелательных эффектов и неспособности поддерживать ежедневный режим приема, когда симптомы хорошо контролируются [12]. Доза любого ГКС в эквипотенциальной дозе ≥1000 мкг/сутки по БДП может представлять риск для развития нежелательных эффектов [3], поэтому при достижении контроля над симптомами астмы необходимо ее пересмотреть в сторону снижения.

С внедрением иГКС связывают и снижение смертности от астмы в последние несколько лет [13]. Постепенно стали появляться сведения, что у больных, недостаточно контролируемых симптомы астмы на низких дозах иГКС, улучшение контроля достигается при добавлении к ним ß2-агонистов длительного действия (ß2ДД). Применение иГКС в качестве лекарства первой линии для длительной терапии астмы подтверждено многочисленными исследованиями и высоким уровнем доказательности (уровень А). При отсутствии контроля над симптомами астмы одним из вариантов следующей ступени терапии является добавление к низким дозам иГКС β2-ДД [3]. Причем показано, что такая комбинация более эффективна в контроле над симптомами астмы, чем увеличение дозы одного иГКС будесонида или флютикасона. При такой комбинированной терапии иГКС и ß2ДД (формотеролом и салметеролом) улучшается функция легких, уменьшается частота и тяжесть обострений, вне зависимости от степени тяжести течения астмы, причем значительно лучше, чем при увеличении дозы одного иГКС [3]. Это привело к разработке и внедрению комбинированных препаратов флютикасона/салметерола (серетид, GlaxoSmithKleine, UK), будесонида/формотерола (симбикорт, AstraZeneca, UK) и беклометазона дипропионат/формотерола (фостер, Chiesi Pharmaceutici, Italy). Если серетид и симбикорт широко применяются в клинической практике для лечения больных астмой и ХОБЛ, их эффективность и безопасность доказаны многочисленными рандомизированными, плацебо-контролируемыми исследованиями, то препарат фостер находится еще на стадии одобрения в европейских странах и в России. Комбинированный препарат в одном ингаляторе более удобен для больного, так как увеличивается доля больных, принимающих не только бронходилататоры, но и противовоспалительные средства. Кроме того, больные получают более низкие дозы иГКС и улучшается комплаентность из-за того, что больной быстро чувствует улучшение дыхания. Рациональность комбинации заключается в комплементарности действия иГКС и ß2ДД на патофизиологические механизмы развития бронхиальной астмы и синергизме взаимодействия препаратов [5].

ß2-агонист длительного действия: формотерол

Формотерол — ß2-ДДА, является селективным и полным агонистом ß2-адренорецепторов. В отличие от салметерола, бронхорасширяющее действие формотерола начинается быстро, через 3-5 мин. после ингаляции, он обладает дозозависимым эффектом и продолжительностью действия до 12 часов, как и у салметерола.

Механизм действия формотерола такой же, как и у других ß2-агонистов. Формотерол соединяется с ß2-адренорецепторами гладкой мускулатуры бронхов и активирует внутриклеточную аденилциклазу, которая катализирует превращение аденозинтрифосфата в циклическую аденозинмонофосфат (цАМФ). Увеличение уровня цАМФ приводит к расслаблению гладкой мускулатуры и, соответственно, к бронходилатации (14]. Препарат обладает средней степенью липофильности. Это дает ему возможность проникать в липидный слой плазмолеммы гладкомышечных клеток дыхательных путей, который может служить как «депо» для его медленной диффузии и продолжения активации рецептора на длительный период. Часть же формотерола может достичь рецептора прямо из водной фазы, таким образом, приводя к быстрому началу действия. Формотерол вызывает длительное расслабление спазмированных мышц бронхов и в стабильном состоянии, и при обострении астмы [31]. Его эффективность и безопасность доказана у больных астмой и ХОБЛ. Его рекомендуют применять в качестве поддерживающей терапии больным, получающим иГКС, и в качестве препарата спасательной медицины [3].

В последнее время обсуждается вопрос о безопасности длительного применения ß2-ДД в поддерживающей терапии астмы, особенно касательно их применения в лечении обострений астмы. В рандомизированном контролируемом исследовании салметерола в сравнении с плацебо у > 26 000 больных с астмой длительностью 28 недель было выявлено достоверное превышение смертности от астмы и жизнеугрожающих событий в группе больных, принимавших салметерол. Это привело к предположению, что лечение салметеролом может быть причиной смертельных исходов у больных [15]. Причем, анализ в подгруппах показал, что большинство смертей было зарегистрировано среди афро-американцев и возможным объяснением этому факту считали отсутствие приема иГКС больными, как рекомендовалось в клинической практике. Также было высказано предположение о возможности генетических различий в ß2-рецепторах в этой подгруппе. Мета-анализ, куда был включено и это исследование, наряду с другими исследованиями, где больные принимали формотерол, выявил, что действительно ß2-ДД могут увеличить частоту тяжелых обострений и смертность. К сожалению, не анализировались те исследования, где не было увеличения смерти, если больные принимали сопутствующую терапию иГКС [16]. Было сделано заключение, что причиной в увеличении смертности могло быть: 1) увеличенное применение ß2-агонистов без адекватного лечения воспалительного процесса, которые требуют назначения иГКС; 2) имело место ошибочное мнение, что больные с более тяжелым течением и с обострениями требуют применения более высоких доз ß2-агонистов [17].

Проблема безопасности длительного применения ß2-ДД в качестве поддерживающей терапии астмы должна быть решена совместным приемом с иГКС и лучше всего в виде фиксированной ингаляции в одном ингаляторе [3, 18]. Кроме того, формотерол обладает и другими эффектами, «небронхолитическими», которые могут играть очень важную роль в его эффективности при использовании во время обострений. Он оказывает противовоспалительное действие путем стимуляции ß2-рецепторов на клетках эндотелия посткапиллярных венул, основного места образования отечной жидкости [19], и потому может эффективно блокировать развитие отека в дыхательных путях. В настоящий момент напрямую измерить количество этой жидкости при обострении астмы не представляется возможным, поэтому используются косвенные методы. Например, можно измерить в мокроте содержание α2-макроглобулина, плазменного маркера, увеличивающегося после провокации гистамином. Его уровень значительно снижается под воздействием формотерола у здоровых лиц [20]. Это свидетельствует, что в терапевтических дозах формотерол может ингибировать пропотевание плазмы и, таким образом, обладать противовоспалительным действием.

Тучные клетки играют ключевую роль при обострениях астмы. При разрушении тучных клеток высвобождаются бронхоконстрикторные медиаторы — цистеиниловые лейкотриены, простагландины и гистамин. Формотерол оказывает профилактический эффект на АМФ — индуцированный бронхоспазм через 2 часа после приема, свидетельствуя о быстром эффекте стабилизации тучных клеток [21]. Важным механизмом в снижении обострений астмы при применении иГКС может являться предотвращение толерантности к стабилизирующим эффектам тучных клеток к ß2-агонистами, что показано в Фасет-исследовании и с исследованиями с комбинированными препаратами. У больных с легкой астмой под влиянием формотерола значительно снижался уровень нейтрофила в индуцированной мокроте, как и уровень ИЛ-8, но не на иГКС [22], а иГКС снижали уровень эозинофилов в индуцированной мокроте.

Фиксированная комбинация будесонида и формотерола — симбикорт: механизм взаимодействия иГКС с формотеролом.

Применение фиксированной комбинации в одном ингаляторе превышает эффект комбинации препаратов из раздельных ингаляторов в связи с совпадением точек локализации отложения частичек ингалированных препаратов [23] и синергизма противовоспалительного действия ГКС и ß2- ДД [5) (рисунок 1).

Рис. 1. Синергизм противовоспалительного действия будесонида и формотерола при применении симбикорта (с дополнениями)

Под влиянием иГКС быстро в течение нескольких часов увеличивается экспрессия β2-адренорецепторов, повышается их чувствительность к действию симпатомиметиков или преодолевается толерантность, возникающая после длительного применения ß2-агонистов [24]. Это свидетельствует о том, что ГКС могут сохранить ответ на ß2-агонисты со стороны тучных клеток и нейтрофилов, которые обычно демонстрируют развитие тахифилаксии (резистентности) в ответ на чрезмерное применение ß2-агонистов. Этот факт может быть очень значимым при использовании комбинации будесонида/формотерола в качестве купирующего средства, поскольку чувствительность тучных клеток и нейтрофилов к быстрым эффектам формотерола может быть сохранена благодаря поддерживающей терапии будесонидом [5].

В свою очередь β2-агонист формотерол увеличивает ядерную локализацию ГКС-рецепторов, что приводит к потенцированию противовоспалительных механизмов действия ГКС [5], а также и к прямому синергизму обоих препаратов на торможение высвобождения воспалительных медиаторов и усилению противовоспалительного эффекта [25]. В in vitro исследовании на клетках гладкой мускулатуры дыхательных путей, леченных β2-агонистом и ИГКС, выявили потенцирование ГКС-индуцированное подавление фактора некроза опухоли-а (TNF-a), вызванное высвобождением ИЛ-8 [26]. Комплиментарные эффекты комбинации будесонида и формотерола на процессы воспаления были подтверждены в in vitro исследованиях с индуцированной мокротой у больных астмой легкого и средней тяжести течения [27]. В последние годы появились сведения о том, что комбинация БДП с формотеролом может оказать положительное влияние и на процессы ремоделирования слизистой бронхиальной стенки из-за антипролиферативного действия на фибробласты легких у человека [28].

Следовательно, в результате фармакодинамического взаимодействия при комбинации иГКС с формотеролом к бронхорасширяющему, противовоспалительному эффектам, добавляются антиремоделирующее и антипролиферативное эффекты.

Фармакокинетика симбикорта.

В исследованиях после однократной ингаляции 12 доз дозированных аэрозолей (по 160/4,5 мкг симбикорта) у больных с умеренной астмой установлен пик концентрации будесонида на уровне 4,5 нмоль/л и 136 пмоль/л для формотерола через 20 мин. и 10 мин. ингаляции соответственно. Примерно 8% от ингалированной дозы формотерола было найдено в моче в виде неизмененного препарата. Следует отметить, что системное поступление препарата было

на 30% меньше, чем после приема той же дозы симбикорта из порошкового ингалятора. Период полувыведения составили 4,7 часа (будесонид) и 7,9 часов (формотерол). При сравнительном исследовании с повторным приемом симбикорта в дозе 160/4,5 мкг 2 раза в день в течение 7 дней, у больных с умеренной астмой и здоровых добровольцев были выявлены в группе больных астмой низкие значения пика концентрации обоих препаратов — 1,2 нмоль/л (будесонид) и 28 пмоль/л (формотерол) в те же временные интервалы — через 21 мин. и 10 мин. соответственно. У здоровых добровольцев пик концентрации будесонида и формотерола были на 30%-40% выше, чем у больных астмой, однако системное поступление препаратов было сопоставимо в обеих группах. Было выявлено пропорциональное дозе увеличение концентрации будесонида и формотерола в плазме крови при приеме симбикорта в дозе 160/4,5 мкг по 2 или 4 ингаляции 2 раза в день в течение 5 дней здоровыми добровольцами. Дополнительно был рассчитан индекс аккумуляции в группе, принимавших симбикорт 2 ингаляции 2 раза в день. Он равнялся 1,32 для будесонида и 1,77 для формотерола.

Сравнительные исследования использования единого ингалятора, симбикорта Турбухалер, для поддерживающей и купирующей терапии астмы — режим SMART

Имеется достаточно доказательств, что формотерол можно использовать в качестве эффективного средства по потребности, то есть купирующей терапии из-за быстроты наступления и продолжительного бронхорасширяющего эффекта. При этом его системные эффекты имеют такую же продолжительность, как у β2-агонистов короткого действия и это дает возможность применения формотерола в кумулятивной дозировке [29]. У больных с острым тяжелым бронхоспазмом эффективность повторного применения будесонида/формотерола не отличается от эффективности салбутамола, однако комбинированный препарат обладает преимущественным профилем безопасности [5]. Будесонид/формотерол имеет одинаковую эффективность с формотеролом при применении в качестве купирующей терапии у больных при острой тяжелой астме. Все эти данные свидетельствуют о том, что будесонид/формотерол — симбикорт можно применять у больных астмой в качестве поддерживающей и купирующей терапии — в режиме SMART.

Эффективность и безопасность симбикорта Турбухалер в режиме SMART изучалась в клинических исследования по многоступенчатой программе: а) сравнение с 2-4-мя дозами будесонида или с симбикортом+тербуталин; б) сравнение режима SMART в удвоенной дозе с симбикортом+формотерол и серетидом; в) сравнение с симбикортом+формотерол или тербуталин и серетидом+тербуталин или салбутамол (таблица 3)

Сравнение режима SMART:

а) сравнение с 2-4-мя дозами будесонида или с симбикортом+тербуталин