Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему: Нарушения мочеиспускания у больных болезнью Паркинсона и методы их коррекции
Автореферат диссертации по медицине на тему Нарушения мочеиспускания у больных болезнью Паркинсона и методы их коррекции
На правах рукописи УДК 616.858-616.62-008.22
Хитаришвили Этери Васильевна
НАРУШЕНИЯ МОЧЕИСПУСКАНИЯ У БОЛЬНЫХ БОЛЕЗНЬЮ ПАРКИНСОНА И МЕТОДЫ ИХ КОРРЕКЦИИ
14.00.13 - нервные болезни 14.00.40 - урология
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Работа выполнена в Российской медицинской академии последипломного образования Министерства Здравоохранения и Социальной Защиты РФ
Доктор медицинских наук, профессор Н В Федорова
Доктор медицинских наук, профессор, член кор РАМН О Б Лоран
доктор медицинских наук, профессор С В Котов
доктор медицинских наук, профессор Д Ю Пушкарь
Ведущее учреждение - Институт неврологии РАМН
Защита диссертации состоится_"_2005 г в_часов на заседании
диссертационного совета Д 208 071 02 при Российской медицинской академии последипломного образования по адресу Москва, ул Баррикадная, д 2/1
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Российской медицинской академии последипломного образования (г Москва, ул Беломорская, д 19)
Автореферат разослан"__" _2005 года
Ученый секретарь Диссертационного Совета Доктор медицинских наук,
Профессор В.Я. Кицак
Общая характеристика работы Актуальность проблемы
Болезнь Паркинсона (БП) - хроническое, медленно прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, основными проявлениями которого являются нарушения в двигательной сфере
Ведущим патогенетическим звеном болезни Паркинсона является прогрессирующая дегенерация нигростриарных нейронов, приводящая к дефициту дофамина и повышению функциональной активности холинергических систем
Вегетативные расстройства, наряду с двигательными, когнитивными и эмоционально-аффективными нарушениями определяют общую клиническую картину больных БП Вегетативные расстройства, которые никогда не выходят на первый план в клинической картине на начальных стадиях, на поздних стадиях заболевания обычно достаточно выражены (Cumming J L , 1992, Olanow С W , Koller W С , 2001; Gomes С M , et al, 2004),
Нарушения мочеиспускания, как проявление вегетативной недостаточности, свойственны многим пациентам с болезнью Паркинсона и представляют собой весьма актуальную проблему Кора головного мозга, стволовые структуры и спинной мозг являются главными функциональными регуляторами нижних мочевых путей При БП вследствие поражения черной субстанции, красного ядра и стриатума снижается ингибирующее влияние корково - подкорковых структур на мостовой центр мочеиспускания и развиваются урологические расстройства
В связи с этим представляется актуальным определение характера и спектра клинических проявлений нарушений мочеиспускания, выявление корреляции между характером расстройств мочеиспускания и клиническими параметрами болезни Паркинсона, определение индивидуальных подходов к коррекций различных видов урологических нарушений Решение этих вопросов позволит отодвинуть сроки тяжелой инвалидизации, повысить степень социальной адаптации и значительно улучшить эффеш-ивность фармакотерапии, а также качество жизни больных БП Цель исследования
изучение характера и клинических проявлений нарушений мочеиспускания у больных БП, выявление корреляций между клиническими проявлениями заболевания и типом нарушений мочеиспускания, а также оценка эффективности лечения урологических
1 Определение характера и спектра клинических проявлений нарушений мочеиспускания у больных БП
2 Выявление зависимости между характером расстройств мочеиспускания и клиническими проявлениями болезни Паркинсона (возрастом, продолжительностью болезни, клинической формой, степенью тяжести и темпом прогрессирования)
3 Выявление влияния нарушений мочеиспускания на степень аффективных расстройств (депрессивного и тревожного синдромов) у больных болезнью Паркинсона
4 Определение влияния нарушений мочеиспускания на качество жизни больных болезнью Паркинсона
5 Определение возможности лечения нарушений мочеиспускания у больных болезнью Паркинсона путем коррекции противопаркинсонической терапии
6 Изучение эффективности избирательных М-холиноблокаторов в лечении нарушений мочеиспускания у больных болезнью Паркинсона
Впервые в мире на основе разработанного комплексного подхода изучен весь спектр разнообразных нарушений мочеиспускания у больных БП, определена корреляция между выраженностью урологических нарушений и клиническими формами и степенью тяжести заболевания, а также темпом прогрессирования БП
Впервые изучено влияние нарушений мочеиспускания на показатели качества жизни и степень аффективных нарушений у больных БП
Впервые изучена эффективность комплексной терапии нарушений мочеиспускания, включающая в себя как коррекцию противопаркинсонической терапии, тренинг мышц тазового дна и мочевого пузыря, так и назначение избирательных М-холиноблокаторов с применением методов комплексной оценки динамики клинических урологических симптомов, показателей урофлоуметрии, качества жизни, повседневной активности больных БП
Определен спектр клинических проявлений урологических расстройств при БП и их корреляция с клиническими характеристиками БП
Впервые разработан алгоритм обследования больных БП с нарушениями мочеиспускания
Впервые разработан индивидуальный подбор методов коррекции нарушений мочеиспускания у больных БП (коррекция противопаркинсонической терапии, тренинг мышц тазового дна и мочевого пузыря, назначение М-холиноблокаторов)
Показана эффективность низких доз М-холиноблокаторов для коррекции урологических нарушений, что значительно уменьшает риск возникновения побочных эффектов фармакотерапии
Сравнительное изучение эффективности двух М-холиноблокаторов выявило более значимое уменьшение проявлений синдрома гиперактивного мочевого пузыря после лечения оксибутинином гидрохлоридом, чем толтеродином тартратом Основные положения, выносимые на защиту:
• Спектр клинических проявлений нарушений мочеиспускания у больных БП представлен синдромом гиперактивного мочевого пузыря (ГАМП) Классическая триада симптомов ГАМП отмечалась у 77% больных, ургентное мочеиспускание с ургентным недержанием мочи наблюдались у 12%, учащенное мочеиспускание с ургентным мочеиспусканием - 11% больных БП
• Выраженность нарушений мочеиспускания зависит от степени тяжести, клинической формы, темпа прогрессирования БП
• Наличие нарушений мочеиспускания значительно ухудшает показатели качества жизни и повседневную активность больных БП
• Адекватная фармакотерапия противопаркинсоническими средствами больных БД наряду с уменьшением выраженности двигательных, аффективных нарушений, способствует регрессу урологических расстройств
• Комплексное симптоматическое лечение низкими дозами М-холиноблокаторов позволяет уменьшить выраженность проявлений синдрома гиперактивного мочевого пузыря
• Алгоритм обследования и лечения больных БП с нарушениями мочеиспускания позволяет своевременно диагностировать разнообразные виды урологических расстройств, проводить их адекватное комплексное симптоматическое лечение, что обеспечивает улучшение качества жизни пациентов
Внедрение в практику
В рамках работы Центра экстрапирамидных заболеваний нервной системы МЗ РФ и кафедры неврологии РМАПО, в 3-х неврологических отделениях больницы им С П
Боткина, а также на кафедре урологии и хирургической андрологии РМАПО и в 3-х урологических отделениях больницы им С П Боткина внедрен алгоритм обследования и лечения больных болезнью Паркинсона с индивидуальным подбором методов коррекции клинических проявлений синдрома гиперактивного мочевого пузыря Апробация работы
Материалы диссертации обсуждены на XI Всемирном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2004), научно-практической конференции «Общество, государство и медицина для пожилых и инвалидов» (Москва, 2004), пленуме «Правления Российского общества урологов» (Тюмень, 2005).
В завершенном виде диссертация обсуждена 25 марта 2005 года на совместной научной конференции кафедры неврологии РМАПО, кафедры урологии и хирургической андрологии РМАПО, врачей трех неврологических отделений клинической больницы им С П Боткина
По теме диссертации опубликовано 8 научных работ, из них 1 - в центральной печати Зарегистрировано учебно - методическое пособие «Алгоритм обследования и лечения больных болезнью Паркинсона с нарушениями мочеиспускания» (регистрационный номер - ISBN 5-7249-0855-7) Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 132 страницах, состоит из введения и 5 глав, выводов и практических рекомендаций Содержит 37 таблиц и 44 рисунка Список литературы включает 164 источника (28 - отечественных и 136 - иностранных авторов) Основное содержание работы Материал и методы исследования В исследовании участвовало 126 больных БП Они были разделены на две группы больные с нарушениями мочеиспускания (п=106) и больные без нарушений мочеиспускания (п=20)
Среди больных БП с нарушениями мочеиспускания у 17 мужчин клинический симптомокомплекс проявлялся затрудненным мочеиспусканием, вялой струей мочи, никтурией (мочеиспускание более 2 раз за ночь) По данным урофлоуметрии отмечался обструктивный тип мочеиспускания При УЗИ мочеполовой системы была выявлена гиперплазия предстательной железы (в среднем объем простаты составил 40,5±3,6 см3), объем остаточной мочи превышал 50 мл (87,4±19,3) У 4 женщин был выявлен синдром гиперактивного мочевого пузыря в сочетании со стрессовым недержанием мочи После осмотра гинеколога и УЗИ малого таза была диагностирована гинекологическая патология
[отшение матки III ст тяжести (п=1), ампутация матки по поводу фибромиомы матки (п=3)] У этих больных был диагностирован низкий уровень эстрогенов крови Эти пациенты не вошли в исследование и находятся в настоящее время под наблюдением урологов и гинекологов
Основную группу составили 85 пациентов БП с нарушениями мочеиспускания, без сопутствующих урогинекологических заболеваний
Контрольную группу составили 20 пациентов БП без нарушений мочеиспускания Средний возраст пациентов составил 62 8+8.5 пет, продолжительность БП - 8,1±2,9 лет Распределение больных по полу, возрасту, длительности и степени тяжести заболевания приведены в таблице 1
Таблица 1. Распределение больных БП основной и контрольной групп по полу, возрасту, степени тяжести и длительности заболевания _ _______
ПАРАМЕТРЫ ОСНОВНАЯ ГРУППА В-85 КОНТРОЛЬНАЯ ГРУППА
ПОЛ М:Ж=22:15 М:Ж=28:2С
ВОЗРАСТ (годы) 62,9+8,9 63,9±7,8 " -ЗЕм»' - '
ДЛИТЕЛЬНОСТЬ БП (годы) 7,6+2,1 9,2+3,5
СТЕПЕНЬ ТЯЖЕСТИ БП (шкала по Хен - Яру) 2-2,5 П=37 3-4 11=48
Таким образом, в основной группе преобладали пациенты со степенью тяжести 3 -4 балла (56,4%) тогда как в контрольной группе степень тяжести не превышала 2,5 балла Также обращает на себя внимание, что в контрольной группе возраст больных и длительность заболевания были меньше, чем в основной Это показывает, что проявление урологических расстройств зависит от возраста, длительности и степени тяжести заболевания
Распределение больных БП основной и контрольной групп по клиническим формам и темпам прогрессирования заболевания представлены в таблице 2
Таблица 2. Распределение больных БП основной и контрольной групп по клиническим формам и темпам прогрессирования заболевания__
ПАРАМЕТРЫ ТЕМП ПРОГРЕССИРОВАНИЯ
Клиническая форма БП Дрожательно-ригидная Акинетико-ригидная Дрожательно- ригидная Акинетико -ригидная
Основная группа (п=85) п=21 п=14 п=41 п=9
Контрольная группа (п=20) п=2 п=4 п=11 п=3
Таким образом, в основной и контрольной группах преобладали больные с дрожательно-ригидной формой (66%) сРеДи обследованных больных БП отмечался умеренный и медленный темп прогрессирования Быстрый темп прогрессирования не встречался ни у одного больного
В данном исследовании степень тяжести БП определялась с помощью шкалы Хен-Яра в модификации (1967); степень двигательных нарушений - с помощью количественной шкалы UPDRS (III часть) для определения симптомов паркинсонизма (1987)
Динамика повседневной активности проводилась с использованием шкалы Schwab and England (1967) и UPDRS (П часть).
Когнитивные нарушения оценивались с помощью шкалы деменции SMattis (1988) и шкалы MMSI (1992)
Аффективные расстройства оценивались с помощью шкалы оценки тревоги Тейлора (1953), шкалы оценки депрессии Гамильтона (1967)
Вегетативные расстройства оценивались с помощью шкалы вегетативных расстройств (Левин О С , Амосова Н А , 2003), бачлъной шкалы клинической оценки вегетативных расстройств (Коршунов А М, 2000)
Качество жизни больных БП изучалось с помощью Опросника Состояния Качества Жизни больных болезнью Паркинсона PDQ - 39 (1995)
Для оценки характера и степени выраженности нарушений мочеиспускания были использованы анализ осадка мочи, который является скрининг тестом для выявлений воспалительных заболевании нижних мочевых путей, осмотр гинеколога у женщин, уролога у мужчин, а также показатели «дневника мочеиспускания» (Kelleher СJ et al, 1997), шкалы I-PSS (International Prostate Simptom Score, 1996) и шкалы качества жизни в связи с имеющимися расстройствами мочеиспускания OOL (Quality of Life) (Nickel J С , Sorensen R , 1996), кроме того, для объективной оценки нарушений мочеиспускания применялась урофлоуметрия - метод прямой графической регистрации динамики объемной скорости потока мочи во время акта мочеиспускания При урофлоуметрии оценивались следующие параметры максимальная скорость потока мочи (Qmax - мл/сек), время мочеиспускания (Т, сек), время достижения максимальной скорости потока мочи (Т,ш>., сек), измеренный объем мочевого пузыря (V^p, мл), характер кривой урофлоуметрии Также проводилось ультразвуковое исследование (УЗИ) мочеполовой системы, которое позволяло выявить органические поражения и определить объем остаточной мочи
При обследовании больных БП с нарушениями мочеиспускания отмечались клинические проявления синдрома гиперактивного мочевого пузыря в развернутой и тяжелой стадии заболевания (2,9+0,4 балла) Клинический симптомокомтекс гиперактивного мочевого пузыря включает в себя учащенное ургентное мочеиспускание в сочетании с ургентным недержанием мочи или без него Частота клинических проявлений гиперактивного мочевого пузыря у больных БП в основной группе представлена на рис 1
Учащенное дневное мочении скашк
Ургентное пе1ерлание мочи
Учащенное ночное мочеиспускание
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
Рис. 1. Диаграмма частоты (%) основных симптомов гиперактивного мочевого пузыря у больных БП (п=85)
Суммарный процент урологических симптомов превышал 100%, так как у большинства больных БП отмечалось их сочетание Классическая триада симптомов ГМП отмечалась у 65 (77%) больных ургентное мочеиспускание с ургентным недержанием мочи наблюдались у 11 (12%), учащенное мочеиспускание с ургентным мочеиспусканием - у 9 (11%) больных
Сроки дебюта урологических симптомов у больных БП в основной группе составили 6,4±2,8 лет от начала заболевания Прослеживалась четкая взаимосвязь между сроком дебюта нарушений мочеиспускания и продолжительностью БП (Я
0,9, р<0,00001), темпом прогрессирования (Я=0.7, р<0,00002) и клинической формой (Я=0,6, р<0,0002) Так. при дрожательно-ригидной форме БП с умеренным темпом прогрессирования нарушения мочеиспускания проявлялись через 5,1 ±1,3 лет, с медленным темпом прогрессирования - через 7 9+2,5 лет, тогда как при акинетико-ригидной форме дебют урологических симптомов встречался значительно раньше при умеренном и медленном темпах прогрессирования - соответственно через 3,7+1,3 и 6,8+2,1 лет (различия достоверны) Сроки дебюта урологических симптомов (годы от начала БП) в зависимости от клинической формы и темпа прогрессирования БП приведены в таблице 3
Таблица 3. Сроки дебюта урологических симптомов (годы от начала БП) в зависимости от степени тяжести, клинической формы и темпа прогрессирования БП (п=85)____
ПАРАМЕТРЫ ТЕМП ПРОГРЕССИРОВАНИЯ
Умеренный (п=36) Медленный (п=49)
Клиническая форма Дрожательно-ригидная (п=22; М±т) Акинетико-ригидная (п=14; М±т) Дрожательно-ригидная (п=39; М±т) Акинетико-ригидная (п=10; М±т)
Длительность БП (годы) 7,0±1,6 б,0±1,4* 10,2±2,9 * 9,0+2,8* *
Степень заболевания (по Хен-яру в мод.) (баллы) 2,8±0,4 2,9±0,4 2,8±0,3 3,0±0,7
Дебют урологических симптомов (годы) 5,1+1,3 3,7+1,3* 7,9±2,5 ' 6,8+2,1* *
* - раличия статистически достоверны р<0 0] чежд\ разтичными формами БП с одинаковым темпом прогрессирования
* - раличие статистически достоверны р<0 01 между одинаковыми формами БП с разтачныч темпом прогрессирования
Отмечалась зависимость между сроком дебюта нарушений мочеиспускания и выраженностью гипокинезии (Я=-0,3, р<0,002), тремора покоя (Л=0,4, р<0,001), постуральной неустойчивоеги (11=0,3, р<0,001), нарушений ходьбы (Я=0,3, р<0,004) Ухудшение показателей повседневной активности также коррелировало со сроком дебюта нарушений мочеиспускания (Я=-0,3, р0,005)
Средний показатель раздела нарушений мочеиспускания по шкале Левина ОС с соавт в основной группе составил 3,2±0,6, в то же время этот показатель в контрольной группе не превышал 0,9±0,3 балла Выраженность нарушений мочеиспускания зависела от темпа прогрессирования БП (Я=-0,5, р<0 00007), длительности нарушений мочеиспускания ((1=0,4, р^0,0005), степени нарушений походки (Я=0,4 р^0,001) и пос игральной неустойчивости (Я=0,5, р<0,00005)
Отмечалась обратная зависимость между степенью урологических расстройств и измеренным объемом мочевого пузыря (У,„тр) по данным урофлоуметрии П*=-0,5, р<0,00001)
Для оценки характера и степени выраженности нарушении мочеиспускания были использованы данные «дневника мочеиспускания» Выраженность основных симптомов нарушений мочеиспускания зависела от клинической формы БП и темпа прогрессирования заболевания (таб 4)
Таблица 4. Выраженность урологических симптомов в зависимости от клинической формы и темпа прогрессирования БП (п=85):_
ПАРАМЕТРЫ ТЕМП ПРОГРЕССИРОВАНИЯ
Клиническая форма БП Дрожательно-ригидная (п=22; М±й) Акинетико-ригидная (п=14; М±б) Дрожательно- ригидная (п=39; М±0) Акинетико-ригидная (п=10; М±й)
Число (в сутки) мочеиспусканий 9,9±1,2 11,9±1,1* 9,6±1,3 10,9+1,4*
Число дневных мочеиспусканий 6,8±1,5 7,8±1,6* 6,6±1,6 7,8+1,8*
Число ночных мочеиспусканий 2,9±1,1 2,9+1,5 3,1+1,2 3,3±1,2
Число ургеитного мочеиспускания 4,1±1,1 4,2+0,7 3,5±1,0* 3,9±0,7*
Число ургентного недержания мочи 2,4±1,1 2,9+0,9* 2,0±1,б ! 3,1+1,2* I 1
* - разтичия статистически достоверны р<0 01 чежд\ разтачными формами БП с одинаковым темпом прогрессирования
* - раличис статистически достоверны р<0.01 мсжд> одинаковыми формами БП с разумным темпом прогрессирования
Так при акинетико-ригидной форме с умеренным темпом прогрессирования учащенное мочеиспускание встречалось на 17%, учащенное дневное мочеиспускание -на 13%, ургентное мочеиспускание - на 17% чаще, чем при дрожательно-ригидной форме При акинетико-ригидной форме с медленным темпом прогрессирования учащенное мочеиспускание отмечалось на 12%, учащенное дневное мочеиспускание - на 15% и ургентное недержание мочи - на 35% чаще чем при дрожательно-ригидной форме БП (рез>льтаты достоверны)
По шкале 1Р55 средние показатели в основной группе составили 18 9±6,6 баллов Средние показатели подшкал, диагностирующей синдром гиперакгивного мочевого пузыря и проявления инфравезикальной обструкции, в основной группе составили 8,8^2,9 и 5,4x4,2 баллов соответственно
Прослеживалась корреляция между выраженностью нарушений мочеиспускания и ухудшением показателей качества жизни больных БП по данным опросника РО(3-39 (11=0,4, р<0,001), а также со степенью тревожного (11=0,4, р<0,001) и депрессивного синдромов (И=0 4, р^0,002)
Показатели качества жизни в связи с имеющимися расстройствами мочеиспускания (РОЬ) в основной группе составили 4,5+1 0 баллов Ухудшение показателей качества жизни в основной группе коррелировало с количеством мочеиспусканий за сутки (11=0.4
р<0,001), частотой ургентного мочеиспускания (Я=0 42, р«г0,002) и другими вегетативными нарушениями (11=0,43, р<0,0001)
По данным урофлоуметрии у больных БП с нарушениями мочеиспускания отмечался нормальный или стремительный тип мочеиспускания Показатели урофлоуметрии у больных БП основной и контрольной групп представлены в таб 5
ПАРАМЕТРЫ 1 ОСНОВНАЯ ГРУППА (п=85) V
* - раиичия статистически достоверны р<0 01
Показатели урофлоуметрии свидетельствует, что у больных БП с синдромом гиперактивного мочевого пузыря отмечался стремительный тип мочеиспускания с уменьшением среднего эффективного объема мочевого пузыря и максимальной скорости мочеиспускания до 8,2 мл/сек Также отмечалось уменьшение (на 20%) среднего эффективного объема мочевого пузыря у больных основной группы по сравнению с контрольной (разница достоверна)
При УЗИ мочевого пузыря объем остаточной мочи не превышал 22 мл (в среднем 18 5-6 2 мл)
Лечение нарушений мочеиспускания у больных БП
Эффективность лечения нарушений мочеиспускания у больных БП оценивалась на основании субъективной оценки пациентом (улучшение, без изменений, \<х\дшение), а также динамики частоты дневных, ночных мочеиспусканий и эпизодов ургентного недержания мочи с помощью показателей «дневника мочеиспускания» Кроме того оценивалось изменение емкости мочевого пузыря, и объема остаточной мочи (выявленных с помощью повторной урофлоуметрии и УЗИ мочевого пузыря) Переносимость препаратов определялась по наличию побочных эффектов
Всем больным БП проводилась поведенческая терапия, которая включала комплекс \пражнений чля мышц тазового дна и мочевого пузыря Тренинг чышц тазового дна состоял из повторяемых произвольных сокращений скелетных мышц тазового дна, что способствовало улучшению их тонуса и облегчению рефлекса мышечного сокращения в ответ на повышение интраабаоминального давления Упражнения проводились больными 10 раз на протяжении 30 секунд каждый час, постоянно
Тренинг мочевого пузыря заключался в том, что пациент сам выбирал и постепенно увеличивал интервал между мочеиспусканием не более чем на 10-15 минут от начальных значений Данный тип тренинга предусматривал мочеиспускание только в определенное зафиксированное время суток, даже если у больного в промежутке отмечался эпизод недержания мочи
Больным с нарушениями мочеиспускания при необходимости проводилась коррекция лечения БП. При анализе предшествующей противопаркинсонической терапии было выявлено, что 44 (51,7%) больных БП с нарушениями мочеиспускания получали неадекватное лечение
ДСС принимали в неадекватных дозах 36 (81,8%) пациентов Из них 23 (63,8%) больных самостоятельно меняли дозы, кратность приема и схему лечения ППС В некоторых случаях (16,7%) больные принимали вместо стандартного мадопара мадопар ГСС или мадопар быстрорастворимый У 7 (19,5%) больных неадекватность фармакотерапии была вызвана отказом самих пациентов от приема препаратов леводопы
Коррекция терапии ППС для уменьшения проявления двигательных нарушений проводилась с постепенным наращиванием дозы стандартного мадопара 250 до 530,9+99,3 М1 в сутки у 29 (65,9%) больных, добавлением пролонгированной формы мадопара ГСС у 38 (86,4%) больных 6 (13,6%) пациентам был назначен агонист дофаминовых рецепторов (проноран - ] 50 мг в сутки)
На фоне коррекции терапии ППС в сочетании с поведенческой терапией (тренинг мышц тазового дна и мочевого пузыря) у 21 (24,7%) пациента для купирования урологических расстройств дополнительного лечения не потребовалось 54 (63,5%) больным из-за выраженности симптомов гиперактивного мочевого пузыря было необходимо дополнительное назначение препаратов с антихолинергическим действием
Проводилось открытое параллельное исследование ^фективности двух М-холиноблокаторов в двух группах, сопоставимых по полу, возрасту, степени тяжести и продолжительности БП, а также выраженности урологических расстройств Первую группу составили 24 пациента БП, которым был назначен оксибутинии гидрохлорид в дозе 5 мг в сутки (2,5 мг<2 раза в день) на протяжении 1 месяца Вторую группу - 30 пациентов БП, которым нарушения мочеиспускания корригировались толтеродином тартратом в суточной дозе 4 мг (2 мгх2 раза в день) в течение 1 месяца
10 (11,8%) больным не проводилась коррекция нарушений мочеиспускания антихолинергическими препаратами, они составили группу сравнения для выявления эффективности комплексного лечения больных БП с нарушениями мочеиспускания оксибутинином гидрохлоридом и толтеродином тартратом
Динамика твигательных нарушений у больных БП на фоне коррекции ППС проводилась с помощью шкалы UPDRS (III часть) Отмечалось достоверное уменьшение i ипокинезии ригидности и тремора на 15 1%, 22,3% и 10 9% соответственно В меньшей степени отмечалось уменьшение выраженности нарушений ходьбы и постуральной н еу сто й ч и вости
В группе больных (п=21), у которых на фоне коррекции ППС в сочетании с тренингом мышц тазового дна и мочевого пузыря не потребовалась дополнительная антихолинергическая терапия, классическая триада симптомов гиперактивного мочевого пузыря отмечалась у 16 больных (76%), ургентное мочеиспускание с ургентным недержанием мочи - у 3 (14%), учащенное, ургентное мочеиспускание - у 2 больных (10%)
После коррекции ППС в сочетании с тренингом мышц тазового дна и мочевого пузыря отмечалась положительная динамика выраженности урологических симптомов по данным «дневника мочеиспускания» снижение количества дневных и ночных мочеиспусканий на 12 7% и 57,8% соответственно эпизодов ургентного мочеиспускания и ургентного недержания мочи на 56% и 68% соответственно (таб 7) Таблица 7. Динамика урологических симптомов у больных БП после коррекции
симптомы (м±г) ДО КОРРЕКЦИИ ПОСЛЕ КОРРЕКЦИИ % УЛУЧШЕНИЯ
Число (в сутки) мочеиспусканий 10,8+1,1 7,710,8** 28,7%
Число дневных мочеиспусканий 7,1±1,2 6,2±0,9** 12,7%
Число ночных мочеиспусканий 3,8±1,1 1,6+0,7** 57,8%
Число ургентного мочеиспускания 2,5+1,7 1,1+0,8** 56%
Число ургентного недержания мочи 3,8±1,3 1,2+0,9** 68%
** - различия статистически достоверны р<0 0001
Динамика показателей шкалы ГРЭЭ у больных БП с нарушениями мочеиспускания на фоне коррекции ППС в сочетании с поведенческой терапией составила 42% Отмечалось достоверное улучшение показателей качества жизни в связи с имеющимися нарушениями мочеиспускания ООЬ у больных БП на фоне коррекции ППС на 44% (таб 8)
Таблица 8. Динамика показателей урологических симптомов по данным 1Р85 и качества жизни в связи с имеющимися нарушениями мочеиспускания ООЬ у больных БП после коррекции ППС__
ПАРАМЕТРЫ ДО КОРРЕКЦИИ ПОСЛЕ КОРРЕКЦИИ
IPSS (общий ) баллы (М±<9) 17,7±4,2 10,3±3,1"*
QOL, баллы (М±<5) 4,5±0,7 2,510,5"*
** - рапичия статистически достоверны р<0 0001
Также отмечалась положительная динамика показателей урофлоуметрии увеличение средней скорости потока мочи и среднего эффективного объема мочевого пузыря (таб 9)
Таблица 9. Динамика показателей урофлоуметрии у больных БП после коррекции ППС
ПАРАМЕТРЫ (М±0) ДО КОРРЕКЦИИ ПОСЛЕ КОРРЕКЦИИ 1
Qave(ml/s) 14,2+6,6 21,9±4,7* j
Vcomp (ml) 253,5±68,3 278,2±48,7* j
* - рапичия статистически достоверны р'О 00S
По мере прогрессирования БП для большинства больных характерно появление симптомов вегетативной недостаточности Изучение характера и выраженности вегетативных расстройств проводилось с помощью шкал Левина ОС с соавт и Коршунова А М
Вегетативная недостаточность у больных БП в основном проявлялось нарушениями функции сердечно-сосудистой, желудочно-кишечной и мочеполовой системы Дисфункция симпатической нервной системы приводит к снижению частоты пульса и величины сердечного выброса, нарушению высвобождения ренина, что приводит к проявлению фиксированного пульса и ортостатической гипотензии В данном исследовании у больных БП с нарушениями мочеиспускания отмечалась тенденция к уменьшению артериального давления Нарушение функции желудочно-кишечного тракта проявлялось в виде запоров которые вызваны дегенерацией нейронов мезентериального сплетения и иногда парадоксальным сокращением тазовой мускулатуры
Улучшение показателей вегетативных расстройств у больных БП на фоне коррекции ППС по шкале Коршунова составила 18,8%, по шкале Левина ОС - 23,7% (разница статистически достоверна) (таб 10)
Таблица 10. Динамика показателей вегетативны* расстройств у больных БП с нарушениями мочеиспускания после коррекции ППС _
ШКАЛЫ ДО КОРРЕКЦИИ ПОСЛЕ КОРРЕКЦИИ ! 1
Шкала Коршунова М.А. баллы 6,9±2,2 5,6+1,8*
Шкала Левина О.С. с соавт. 5,9±1,5 4,5+1,2* J
* - различия статистически достоверны р<(101
Динамика показателей повседневной активности до и после коррекции ППС оценивались с использованием шкал UPDRS (И часть) и Schwab and England Отмечалось статистически достоверное увеличение повседневной активности по И части LPDRS и Schwab and England на 6,1% и 8% соответственно
В данном исследовании качество жизни у больных БП с нарушениями мочеиспускания оценивалось с помощью шкалы PDQ-39 На фоне коррекции ППС отмечалось статистически достоверное улучшение показателей качества жизни - на 14,3% Одной из задач исследования являлось изучение влияния нарушения мочеиспускания у больных БП на уровень аффективных расстройств и динамики этих показателей на фоне коррекции урологических симптомов После коррекции ППС отмечалось статистически достоверные уменьшение уровня тревоги и степени депрессии на 21% и 24,2% соответственно Динамика показателей повседневной активности, аффективных расстройств и качества жизни у больных БП с нарушениями мочеиспускания после коррекции ППС показаны в таб 11
Таблица 11. Динамика показателей повседневной активности, аффективных расстройств и качества жизни у больных БП с нарушениями мочеиспускания после коррекции ППС__
ШКАЛЫ, баллы (М±й) ДО КОРРЕКЦИИ ПОСЛЕ КОРРЕКЦИИ
UPDRS (II часть) баллы (М±с>) 14,7±3,1 13,8±3,2*
Schwab и England баллы (М±<3) 72,8+9,1 79,1±7,1*
Шкала тревоги Тейлора (М±й) 19,5±9,4 15,4±7,4*
Шкала депрессии Гамильтона (М±д) 14,9±5,2 11,3±5,1*
PDQ - 39 (М±д) 53,1±17,1 45,5+18,1*
* - различия статистически достоверны р<0,01
Таким образом, неадекватная противопаркинсоническая терапия больных БП, наряду с нарастанием двигательных, аффективных нарушений, способствует увеличению степени и вегетативных расстройств Нарушения мочеиспускания \ больных БП могут быть связны с гипокинезией поперечно-полосатого сфинктера уретры На фоне коррекции ППС в сочетании с поведенческой терапией у больных БП с нарушениями мочеиспускания отмечено достоверное уменьшение показателей двигательных,
аффективных и урологических расстройств, улучшение повседневной активности и качества жизни
Оксибутинин гидрохлорид (дриптан) относится к препаратам со смешанным механизмом действия так как обладает как антихолинергическим, так и спазмолитическим и местноанестезируюшим действием Именно антихолинергический эффект позволяет использовать препарат для лечения синдрома гиперактивного мочевого пузыря Толтеродин тартрат (детрузитол) является селективным М-холиноблокатором который блокирует постганглионарные парасимпатические мускариновые холинорецепторы гладких мышц мочевого пузыря
На фоне коррекции нарушении мочеиспускания оксибутинином и толтеродином в сочетании с тренингом мышц тазового дна и мочевого пузыря отмечалось статистически достоверное уменьшение частоты урологических симптомов по данным «дневника мочеиспускания» (таб 10)
Таблица 12. Динамика урологических симптомов у больных БП после лечения оксибутинином и толтеродином__
Симптомы Коррекция урологических симптомов
гппсрактивного мочево! о пузыря Терапия оксиб) «инином (п=24) Терапия толтеродином ' Группа сравнения (п=30) | ' (п=)0)
Исходные данные Через 1 чес Исходные данные .. , Исхощые Через 1 мес г данные Через 1 мес
Число (за с> тки) мочеиспускания 10,5± 1,2 7,21 1,1 ** 10,4± 1,2 7,7±1,2** 10,2+2,5 9,5±1,7
Число дневных мочеиспусканий 7,9± 1,1 6,1± 0,9* 7,4± 1,1 6,41 0,9* 6,9±2,2 6,б±1,7
Число ночных мочеиспусканий 3,1+0,9 1,410,5** 3,21 1,1 1,5±0,7** 3,3±0,8 2,9+0,6
Число ургентного мочеиспусканий 3,6±0,6 1,310,4** 4,1± 1,1 1,910,8" 3,5±0,8 3,110,7
Число ургентного недержания мони 2,4± 0,8 0,8± 0,3* * 2,5± 0,8 0,9±0,8** 1 2,1±1,4 1 1,9+1,2
** - разтичия статистически достоверны р<0 ООО I
Таким образом, на фоне лечения оксибутинином частота мочеиспускания за сутки уменьшилась на 31%, толтеродином тартратом - лишь на 26%, тогда как динамика этого показателя не превышала 7% в группе сравнения Также отмечалось снижение количества дневных и ночных мочеиспусканий на 22,8% и 55%, эпизодов ургентного мочеиспускания и ургентного недержания мочи на 63,8%и 66,7% на фоне лечения оксибутинином Динамика этих показателей на фоне лечения толтеродином составила соответственно 13 5% 53 1% 53,7% и 64% В группе сравнения (п=10) уменьшение выраженности частоты дневных и ночных мочеиспусканий эпизодов ургентного мочеиспускания и ургентного недержания мочи не превышало 4,3% 12% 11% и 9,5% соответственно
Динамика показателей шкалы у бозьных БП с нарушениями мочеиспускания на фоне лечения оксибутинином составила 42%, а толтеродином тартратом - 38% (таб 13)
Таблица 13. Динамика показателей урологических симптомов у больных БП после
ПАРАМЕТРЫ Коррекция урологических симптомов
Терапия окснбутининоч (в=24) Терапия тоттеродиноч (п=30) Группа сравнения (п=10)
Исходные данные Череэ1мес Исходные данные Через 1 чес Исходные данные Через1мес
1Р5в (общий) баллы (М±<5) 19,4±б,3 11,3+3,6** 19,5±8Д 12,1+6,1*» 17,4±7Д 14,7+5,6
<>ОЬ баллы (М±<?) 4,4±0,9 2,5±0,5** 4,5±1,3 3,0+1,1" 4,3±0,8 3,6±0,5
** - раличия статистически достоверны р<0 ООО]
Гакнм образом, после лечения оксибутинином и толтеродином наблюдалось сгатистически достоверное уменьшение выраженности нарушений мочеиспускания, чем в группе сравнения где динамика этих показателей не превышала 14%
Отмечалось достоверное улучшение показателей качества жизни в связи с имеющимися расстройствами мочеиспускания (ООЬ) у больных БП после лечения оксибутинином на 43%, толтеродином - на 31% В группе сравнения динаушка этого показателя не превышала 16,3%
Также отУ1ечалась положительная динамика показателей урофлоуметрии уменьшение средней скорости потока мочи на 17% и увеличение среднего эффективного объема мочевого пузыря на 14,2% на фоне лечения оксибутинином Динамика этих показателей после лечения толтеродином составила 8% и 16% соответственно (таб 14) Таблица 14. Сравнительная динамика показателей урофлоуметрии у больных БП
ПАРАМЕТРЫ (М±с) Терапия оксибутинином (п=24) Терапия толтеродином (п=30) Группа сравнения (о=10)
Исходные данные Через 1 мес Исходные данные Через 1 чес Исходные данные Через 1 чес
<2„„ (т1/5) И,7±4,9 14,1±4,4" 11,4±3,3 12,313,8" 7,8±2,5 8,1 ±2,7
У„„,,(т1) 206,7±55,4 240,8±50,5* 216,1164,1 257,1±54,3" 146,1±18,4 158,8±15,7
- различия статистически достоверны р<0,005
Динамика показателей вегетативных расстройств после лечения оксибутинином по данным шкалы Коршунова составила 19%, шкалы Левина ОС - 30%, после лечения толтеродином - 12% и 27% соответственно, тогда как уменьшение этих показателей в группе сравнения не превышало 6,5% и 6,3% (таб 15)
Таблица 15. Динамика показателей вегетативных расстройств у больных БП с нарушениями мочеиспускания после лечения оксибутинином и толтеродииом_
ШКАЛЫ баллы (М±£>) Терапия оксибутинином (п=24) Ттерапия толтеродином (п=30) Группа сравнения (п=10)
Негодные данные Через 1 мес Исходные данные Через 1 мес Исходные данные Через 1 мес
Шкала Коршунова М.А. б,8±1,9 5,5+1,4** 7,6±2,1 6,7±1,8** 7,7+2,9 7,2+2,3
Шкала Левина О.С. с соавт.) 5,9±0,9 4,1±1,1** 6,4+1,4 4,7±1,5** б,3±2,2 5,9±1,б
** - различия статистически достоверны р<0 001
После лечения оксибутинином и толтеродином больных БП с нарушениями мочеиспускания значительно улучшилось качество ночного сна в связи с уменьшением количества ночных мочеиспусканий, снижением количества ургентного мочеиспускания и эпизодов ургентного недержания мочи, что позволило статистически достоверно уменьшить выраженность аффективных расстройств Коррекция нарушений мочеиспускания низкими дозами оксибутинина у больных БП позволила более эффективно уменьшить степень тревоги и выраженность депрессии, чем толтеродином У больных БП после коррекции нарушений мочеиспускания низкими дозами оксибутинина статистически достоверно уменьшился уровень тревоги на 12%, выраженность депрессивного синдрома - на 29% Снижение аффективных расстройств после лечения толтеродином составило 8% и 19% соответственно Изменение этих показателей в группе сравнения составило 2% и 3% соответственно (таб 16)
Таблица 16. Динамика показателей аффективных расстройств и качества жизни у больных БП с нарушениями мочеиспускания после лечения оксибутинином и толтеродином_ __
ШКАЛЫ баллы (М±д) Терапия оксибутинином Терапия толтеродином Группа сравнении
Исходные данные Через 1 мес Исходные данные Через 1 чес Исходные данные Через 1мес
Шкала тревоги Тейлора 24,5+6,5 21,6±5,1* 24,4+9,1 22,5+8,9* 20,9110,4 20,5+9,5
Шкала депрессии Гамильтона 17,6+3,8 12,6+3,2* 18,3+5,6 14,9+5,5* 17,3+6,5 16,8+6,2
Р1Ю-39 62,8+15,5 59,4+15,8* 65,7+31,4 63,2+30,6* 64,8+26,4 62,9+25,9
* - рамичия статистически достоверны р<0 001
После лечения нарушений мочеиспускания у больных БП оксибутинином отмечатось улучшение показателей качества жизни на 5,4%, толтеродином - на 4% (опросник РО<3-39) В группе сравнения динамика этих показателей не превышала 2,9%
Таким образом, после лечения больных БП с нарушениями мочеиспускания низкими дозами оксибутинина (5 мг/сут) отмечалось более значимое уменьшение проявления синдрома гиперактивного мочевого пузыря (по данным «дневника мочеиспускания» и опросника ГРЗБ), улучшение данных урофлоуметрии, чем после
терапии толтеродином Также отмечалось более выраженное уменьшение проявлений аффективных расстройств и показателей качества жизни после лечения оксибутинином
При применении оксибутинина гидрохлорида умеренная сухость во рту отмечена у 2 больных но указанный побочный эффект не привел к необходимости отмены препарата Двум больным принимавших толтеродина тартрат, из-за выраженной сухости во рту и нарушения четкости зрения, пришлось отменить препарат, 4 (13,3%) больным пришлось уменьшить дозу до 2 мг в сутки У одного больного при контрольном осмотре через 4 недели на фоне уменьшения проявлений клинических симптомов гиперактивного мочевого пузыря отмечено накопление остаточной мочи в объеме 95 мл (таб 17) Таблица 17. Частота побочных эффектов после терапии оксибутинином и
толтеродином у больных БП с нарушениями мочеиспускания
Побочные эффекты Частота в %
Сухость во рту 8,3% 3,3%
Нарушение аккомодации 0 3,3%
Диспепсия 0 13,3%
Неполное опорожнение мочевого пузыря 0 3%
Одним из важных параметров терапии нарушений мочеиспускания у больных БП является фармако-эконочический аспект Для фармако-экономического анализа использовался коэффициент "стоимость/эффективность", представляющий собой частное от деления цены препарата на критерий эффективности В качестве критериев эффективности проведенного лечения использовались показатели процентного улучшения проявлений синдрома гиперактивного мочевого пузыря по данным шкалы ЬРББ (таб 16)
Таблица 16. Расчет соотношения "затраты/эффективность" при лечении оксибутинином и толтеродином больных БП с нарушениями мочеиспускания_
Название препаратов Оксибутинин Толтеродин
Стоимость месячного курса лечения (руб.) 300 1100
Эффективность лечения (%) 31 26
Коэффициент "затраты/эффективность 9,6 42,3
Результаты проведенного фармако-экономического анализа показали, что в группе больных принимающих оксибутинином, коэффициент "затраты/эффективность" был в 4,4 раза меньше, чем в группе толтеродина Таким образом, более дорогим оказалось лечение толтеродином, что необходимо учитывать при его назначении
В результате работы был разработан алгоритм обследования и лечения больных БП с нарушениями мочеиспускания (рис 2)
Рис 2 Алгоритм обследования и лечения больных БП с нарушениями мочеиспускания
ГМП - гиперактивный мочевой пузырь, ДСД - детрузорно - сфинктерная диссинергия, ППС - противопаркинсонические средства
После 1 месячного курса лечения нарушений мочеиспускания у больных БП низкими дозами М-холиноблокаторов пациенты продолжили ежедневный тренинг мышц тазового дна и мочевого пузыря
Для оценки стойкости полученных результатов было продолжено наблюдение за пациентами основной группы в течение б месяцев При сравнении исходных данных с полученными показателями нарушений мочеиспускания через 3 месяца сохранилось статистически достоверное улучшение состояния, и лишь через 6 месяцев наблюдалось некоторое ухудшение этих показателей, которые не достигли уровня исходных данных (рис 3-5)
• Чис то мочеист екания в с\ тки I
Рис. 3. Диаграмма динамики числа мочеиспускания (за сутки) при катамнестическом наблюдении больных БП основной группы
Исходные данные После лечения 3 мес. 6 мес.
—А— Число ургентного мочеиспускания
Рис. 4. Диа1рамма динамики числа ургентного мочеиспускания при катамнестическом наблюдении больных БП основной группы
Исходные данные После лечения Зчес. 6 мес.
• Число ургентого недерания мочи
Рис. 5. Диаграмма динамики числа ургентно го недержания мочи при катамнестическом наблюдении больных БП основной группы
Таким образом, катамнестическое наблюдение больных БП с нарушениями мочеиспускания после коррекции проявлений синдрома гиперактивного мочевого пузыря показало, что после отмены М-холиноблокаторов ухудшение основных показателей урологических расстройств появляется к б месяцу наблюдения, однако не достигает исходного уровня
В связи с этим для закрепления полученных результатов необходимо регулярное проведение поведенческой терапии (тренинг мышц тазового дна и мочевого пузыря) и повторные курсы лечения в течение 1 месяца низкими дозами М-холиноблокаторов 2 раза в год
Таким образом, результаты исследования свидетельствуют о возможности комплексного симптоматического лечения нарушений мочеиспускания больных БП низкими дозами М-холиноблокаторов, что позволяет уменьшить проявления симптомов гиперакгивного мочевого пузыря и существенно улучшить качество жизни больных БП
Катамнестическое наблюдение показывает, что для закрепления полученных результатов необходимо регулярное проведение поведенческой терапии (тренинг мышц тазового дна и мочевого пузыря) и повторные курсы лечения низкими дозами М -холиноблокаторов 2 раза в год Выводы
I Нарушения мочеиспускания у больных БП наиболее часто представлены классической триадой синдрома гиперактивного мочевого пузыря учащенное, ургентное мочеиспускание и ургентное недержание мочи (77% больных) Значительно реже наблюдалась сочетание ургентного мочеиспускания с ургентным недержанием мочи (у
12%) или учащенное мочеиспускание с ургентным мочеиспусканием (у 11% больных БП)
2 Выраженность основных симптомов нарушений мочеиспускания зависела от клинической формы, степени тяжести, продолжительности заболевания и темпа прогрессирования БП Так, при акинетико-ригидной форме выраженность синдрома гиперактивного мочевого пузыря была значительно больше, чем при дрожательно-ригидной форме болезни Паркинсона, при более высокой степени тяжести и более быстром темпе прогрессирования симптомы гиперактивного мочевого пузыря встречались значительно чаще
3 Урологические симптомы у больных с акинетико-ригидной формой заболевания появлялись значительно раньше, чем при дрожательно-ригидной форме болезни Паркинсона (через 5,2 и 8,1 лет соответственно)
4 Нарушения мочеиспускания повышают уровень тревоги и депрессии у больных болезнью Паркинсона (на 14% и 26% соответственно), по сравнению с пациентами БП без урологических расстройств
5 Выраженность клинических проявлений синдрома гиперактивного мочевого пузыря значительно влияет на качество жизни Показатели качества жизни у больных БП с нарушениями мочеиспускания были хуже на 36% по сравнению с больными БП без урологических расстройств
6 Коррекция неадекватной терапии противопаркинсоническими средствами в сочетании с тренингом мышц тазового дна и мочевого пузыря позволяет статистически достоверно уменьшить не только двигательные и аффективные, но и урологические расстройства, улучшить повседневную активность и качество жизни больных БП
7 Сравнительное изучение эффективности комплексного лечения нарушений мочеиспускания различными М-холиноблокаторами показывает, что терапия оксибутинином гидрохлоридом приводила к большему регрессу урологических нарушений и лучше переносилась больными болезнью Паркинсона, чем лечение толтеродином тартратом
1 Алгоритм обследования и лечения больных болезнью Паркинсона с нарушениями мочеиспускания позволяет своевременно диагностировать различные виды нарушений мочеиспускания, а также провести адекватную комплексную симптоматическую терапию
2 Дневник мочеиспускания, стандартные опросники, урофлоуметрия и УЗИ мочеполовой системы позволяет диагностировать синдром гиперактивного мочевого пузыря без дополнительного уродинамического исследования
3 Коррекция противопаркинсонической терапии у больных БП, наряду с уменьшением двигательных нарушений, способствует регрессу и урологических расстройств
4 Комплексное симптоматическое лечение нарушений мочеиспускания у больных болезнью Паркинсона низкими дозами М-холиноблокаторов позволяет значительно уменьшить выраженность синдрома гиперактивного мочевого пузыря
5 Коррекция синдрома гиперактивного мочевого пузыря у больных болезнью Паркинсона с нарушениями мочеиспускания низкими дозами М-холиноблокаторов должна проводится 1 раз в 6 месяцев для закрепления полученных результатов и сохранения достигнутого уровня регресса урологических симптомов
6 Сравнительное исследование показывает более высокую эффективность, лучшую переносимость и меньшую стоимость лечения оксибутинином гидрохлоридом, чем толтеродином тартратом
Список работ, опубликованных по теме диссертации:
1 Клинические проявления нарушений мочеиспускания у больных болезнью Паркинсона //Материалы П Украинского симпозиума Киев, май, 2004 ст 69-70 Соавторы Федорова Н В , Лоран О Б , Кулуа Т К , Соловьева С Е, Мазуренко Д А
2 Алгоритм обследования и лечения больных болезнью Паркинсона с нарушениями мочеиспускания // М, 2004 Соавторы Федорова Н В , Лоран О Б , Мазуренко Д А
3 Вегетативные нарушения при болезни Паркинсона и мультисистемной атрофии //Материалы II Украинского симпозиума Киев, май, 2004 ст 64-65 Соавторы Федорова Н В , Соловьева С Е, Кулуа Т К
4 Ночные симптомы при болезни Паркинсона //Материалы П Украинского симпозиума Киев, май, 2004 ст 40-41 Соавторы Федорова НВ, Кулуа ТК, Мазуренко Д А
5 Возможности медицинской и социальной реабилитации больных, страдающих расстройствами мочеиспускания на фоне болезни Паркинсона // Материалы научно-практической конференции «Медицина для пожилых и инвалидов» М, 2004 ст 59 Соавторы Федорова Н В , Лоран О Б , Мазуренко Д А
6 Эффективность комплексного лечения нарушений мочеиспускания у больных болезнью Паркинсона // Врачебное сословие, 2005 №4-5 с 23-25 Соавторы Федорова Н В, Лоран О Б , Кулуа Т К, Мазуренко Д А
7 Дифференциальная диагностика и лечение гиперактивности мочевого пузыря и других расстройств мочеиспускания у мужчин, страдающих болезнью Паркинсона //Материалы Пленума Правления Российского общества урологов Тюмень, май, 2005 ст 57 Соавторы Лоран О Б , Федорова Н В , Мазуренко Д А, Мазуренко £ А
8 Лечение гиперактивного мочевого пузыря у больных болезнью Паркинсона //Материалы Пленума Правления Российского общества урологов Тюмень, май, 2005 ст 59 Соавторы Лоран О Б , Федорова Н.В , Мазуренко Д А, Мазуренко Е А