Лекарственные средства группы сульфаниламидов

К лекарственным средствам, производным пара-аминобензолсульфонила- мидов, относятся препараты, обладающие различным фармакологическим действием: антибактериальным, антидиабетическим, диуретическим, антисептическим (табл.

Рассмотрим свойства антибактериальных производных — сульфаниламидов. Структурной единицей сульфаниламидов является амид л-аминобензол- сульфоновой (сульфаниловой) кислоты:

л-аминобензолсульфоновая кислота, сульфаниловая кислота

Амид сульфаниловой кислоты (стрептоцид)

Общая формула ЛС группы сульфаниламидов

h2n-^ ^-so2-nh2 c6h8n2o2s

Оказывает противомикробное действие по отношению к стрептококкам, менингококкам, гонококкам, пневмококкам, кишечной палочке и др. При введении в организм быстро всасывается и через 1—2 ч создает максимальную концентрацию в крови. Выделяется преимущественно почками.

4-аминобензолсульфонамид метилсуль- фат натрия

Показания к применению такие же, как для стрептоцида.

C8H9N2Na03S • H20 254,20

4-Амино-І4-тиазолилбензолсульфона- мид (и в виде натриевой и серебряной соли)

Оказывает противомикробное действие по отношению к гемолитическим стрептококкам, менингококкам, гонококкам, пневмококкам, кишечной палочке и др. Препарат легко всасывается из желудочно-кишечного тракта и быстро выделяется с мочой в неацетили- рованном виде. При применении норсульфазола рекомендуется поддерживать усиленный диурез. В связи с синтезом новых препаратов его применение стало более ограничено.

Таблетки по 0,25 и 0,5 г.

Препарат быстро всасывается и выделяется с мочой. Применяют при пневмониях, дизентерии, циститах, рожистом воспалении, ангине, перитоните, раневых инфекциях.

Таблетки по 0,25 и 0,5 г.

Применяется при стрептококковых, менингококко- вых, пневмококковых инфекциях, сепсисе, гонорее, заболеваниях, вызванных кишечной палочкой. Быстро всасывается, относительно малотоксичен. Необходимо обильное питье.

Таблетки по 0,25 и 0,5 г.

2- [ [ [4- [(2-Тиазолиламино)сульфонил] - фенил] амино] карбонил] бензойная кислота

Производное норсульфазола, имеющее в качестве заместителя остаток фталиевой кислоты.

Препарат короткого действия. Применяется при кишечных инфекциях, так как основная масса при поступлении внутрь задерживается в кишечнике. Фталазол мало токсичен и побочных явлений не вызывает.

Таблетки по 0,5 г.

За открытие антимикробного действия красного стрептоцида в 1939 г. венгерский ученый Г. Домагк получил Нобелевскую премию. Было установлено, что действие пронтозила обусловлено наличием в его молекуле амида сульфаниловой кислоты.

В этот же период в России было синтезировано около 80 соединений близкой структуры и подтверждено, что их химиотерапевтическое действие является частным случаем активности веществ с приведенной выше общей формулой.

Сульфаниламидные препараты обладают химиотерапевтической активностью при инфекциях, вызванных грамположительными и грамотрицательными бактериями, некоторыми простейшими (возбудителями малярии, токсоплаз- моза), хламидиями. Сульфаниламидные препараты оказывают бактериостатическое действие. Их делят на группы в соответствии с продолжительностью действия:

короткого действия: стрептоцид, норсульфазол, этазол, сульфадимидин (сульфадимезин);

среднего действия: сульфазин;

длительного действия: сульфапиридазин, сульфамонометоксин, сульфадиметоксин;

Сульфаниламидные препараты нарушают образование микроорганизмами необходимых для их роста и развития — фолиевой и дигидрофолиевой кислот, в молекулу которых входит л-аминобензойная кислота. Установлено, что сульфаниламиды являются антиметаболитами л-аминобензойной кислоты (см. разд. 1, подразд. 2.1).

Получение. Исходным продуктом синтеза препаратов является анилин. Аминогруппу анилина защищают остатком уксусной кислоты и проводят сульфо- хлорирование. Далее проводят замену галогена в хлорангидриде замещенной сульфаниловой кислоты на аминогруппу и гидролизом удаляют защитную группу:

Испытания на чистоту. Допустимыми примесями являются хлориды, сульфаты (20 мкг/г), содержание которых оценивают по отношению к эталонным растворам. Недопустимые родственные примеси определяют методами ТСХ (см. табл. 10.5).

Определение подлинности. Сульфаниламиды — полифункциональные соединения, реакционная способность которых определяется первичной ароматической аминогруппой и сульфаниламидной группой в ларя-положении.

Основные свойства сульфаниламидов обусловлены ароматической аминогруппой и проявляются при растворении сульфаниламидов в кислотах с образованием солей:

Кислотные свойства обусловлены присутствием группы —S02NH — (NH- кислоты). Поэтому практически все сульфаниламиды хорошо растворимы в щелочах и могут быть получены в виде натриевых солей (норсульфазол-натрий, сульфацил-натрий). Однако кислотные свойства выражены по-разному: для стрептоцида рКа = 10,4, сульфацила рКа = 5.

Натриевые соли сульфаниламидов хорошо растворимы в воде. При этом вследствие гидролиза их водные растворы имеют щелочную реакцию. При оценке качества ЛС — растворов натриевых солей сульфаниламидов — определяют pH.

Повышенная щелочность может быть связана как с нарушением условий, так и с гидролизом солей. Например, в препарате сульфацил-натрия требуемое значение щелочности должно находиться в пределах pH 7,5 —8,3.

Сульфаниламиды, проявляющие кислотные свойства, не растворимы в воде, но растворимы в растворах щелочей. В результате депротонирования образующиеся продукты вступают в реакции с катионами ^-элементов — кислотами Льюиса. Кислотные свойства сульфаниламидов используются при определении подлинности и количественном определении (фталазол) по реакциям с солями металлов (CuS04, СоС12, AgN03). Чаще всего используют реакцию с CuS04. Определение проводят в присутствии щелочи, которую добавляют в строго эквивалентном количестве (во избежание образования гидроксида меди). Норсульфазол дает грязно-фиолетовую, сульфадимезин — зеленую, переходящую в бурую; этазол — травянисто-зеленую, переходящую в черную, а сульфацил натрия образует голубой осадок изменяющийся во времени по интенсивности.

Стрептоцид вследствие слабых кислотных свойств устойчивых комплексов с солями тяжелых металлов не образует.

Реакция гидролитического расщепления. Гидролиз сульфаниламидов протекает по сульфамидной группе.

При гидролизе фталазола происходит образование малорастворимого 2-ами- нотиазола, по температуре плавления которого определяют подлинность препарата.

Гидролитическое расщепление сульфацил-натрия также лежит в основе определения его подлинности. Сначала выделяют белый осадок сульфацила (Тт = 181 —185 °С) при действии уксусной кислоты на сульфацил-натрий:

При растворении осадка в этаноле и добавлении концентрированной серной кислоты образуется этилацетат с характерным запахом:

Реакция гидролитического расщепления по ацетамидной связи может протекать в готовой ЛФ — глазных каплях сульфацил-натрия:

Поэтому для стабилизации в препарат добавляют 1М раствор NaOH до pH

Реакции на ароматическую аминогруппу. Общим свойством ароматических аминов является способность к образованию солей диазония и азокрасителей. Препараты, у которых аминогруппа замещена радикалом (стрептоцид растворимый, фталазол и др.), предварительно подвергают гидролизу кипячением в

разведенной соляной кислоте в течение 1 — 2 мин. Полученный раствор дает реакцию на первичные ароматические амины.

Как уже рассматривалось ранее, реакция образования соли диазония проводится с натрия нитритом в кислой среде. Ионы диазония, обладающие электрофильными свойствами, вступают с ароматическими соединениями в реакцию электрофильного замещения. Для проведения реакции используют щелочной раствор р-нафтола. В результате образуется азокраситель вишнево-красного цвета.

Реакции окисления. Сульфаниламиды при окислении образуют окрашенные соединения. Окисление может происходить под действием кислорода воздуха, особенно в растворах. Например, появление желтой окраски раствора сульфа- цил-натрия свидетельствует об окислении препарата. Степень окисления препаратов может быть оценена по эталонам цветности.

На способности окисляться основана реакция пиролиза сульфаниламидов, т.е. термическое разложение на воздухе. При этом кристаллические сульфаниламиды при нагревании образуют окрашенные плавы. При пиролизе стрептоцида образуется плав фиолетово-синего цвета с выделением аммиака; норсульфазол дает плав темно-бурого цвета с запахом сероводорода.

Количественное определение. На кислотно-основных свойствах сульфаниламидов базируются методики их количественного определения в препаратах. Часто для этого применяют метод титрования в различных неводных растворителях. В качестве титранта можно использовать 0,1М раствор NaOH в смеси метанола и бензола.

Фталазол представляет собой двухосновную кислоту. При растворении его в протофильном растворителе диметилформамиде происходит депротонирование кислотных центров. В результате последующего добавления титранта образуется динатриевая соль фталазола. Расчеты молярной массы эквивалента

В основе количественного определения некоторых сульфаниламидов лежит реакция диазотирования. Препарат растворяют в соляной кислоте и титруют 0,1М раствором нитрита натрия. В связи с низкой скоростью реакции образования соли диазония титрование следует проводить медленно. В противном случае результаты будут завышены. Титрование проводят в присутствии бромида калия, который катализирует процесс диазотирования, а охлаждение (Т